Эфмороктоког альфа (Efmoroctocog alpha)

Эфмороктоког альфа является пролонгированным рекомбинантным фактором свертывания крови VIII с усеченным В-доменом, ковалентно связанным с Fc-доменом человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Fc-домен IgG1 связывается с неонатальным Fc-рецептором. Данный рецептор экспрессируется в течение всей жизни и представляет собой часть естественного пути защиты иммуноглобулинов от лизосомной деградации путем повторного включения данных белков в циркуляцию, что приводит к удлинению их периода полувыведения в плазме крови. Эфмороктоког альфа связывается с неонатальным Fc-рецептором, таким образом увеличивается его период полувыведения в плазме по сравнению с эндогенным фактором VIII.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, так же, как и эндогенный, участвует во внутреннем механизме свертывания крови. После введения больным гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Активированный фактор свертывания крови VIII выступает в качестве ко-фактора, активирующего фактор свертывания крови IX, который, в свою очередь, ускоряет превращение фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X обеспечивает превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка. Эфмороктоког альфа применяется с целью заместительной терапии для повышения активности плазменного фактора свертывания крови VIII, чтобы обеспечить временную коррекцию его дефицита и геморрагического синдрома.

Всасывание. Препарат вводится исключительно внутривенно, что обеспечивает непосредственное поступление фактора VIII в системный кровоток сразу после введения.

Распределение. Оценку фармакокинетических параметров эфмороктокога альфа проводили у 28 пациентов (≥15 лет) после однократного введения препарата в дозе 50 МЕ/кг (после отмывочного периода не менее 96 часов). При использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности: восстановление показателей — 2,24 (МЕ/дл на МЕ/кг), Cmax — 108 МЕ/дл, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 49,1 мл/кг. При использовании анализа с хромогенным субстратом: восстановление показателей — 2,49 (МЕ/дл на МЕ/кг), Cmax — 131 МЕ/дл, Vss — 52,6 мл/кг.

Биотрансформация. Специфические данные о метаболических путях эфмороктокога альфа в источниках не приведены; как и эндогенный фактор VIII, препарат подвергается протеолитической деградации.

Элиминация. При использовании одноступенчатого анализа: клиренс (CL) — 1,95 мл/ч/кг, период полувыведения (t½) — 19,0 ч, среднее время пребывания в крови (MRT) — 25,2 ч, AUC/доза — 51,2 МЕч/дл на МЕ/кг. При использовании хромогенного анализа: CL — 2,11 мл/ч/кг, t½ — 20,9 ч, MRT — 25,0 ч, AUC/доза — 47,5 МЕч/дл на МЕ/кг. Фармакокинетические данные демонстрируют, что препарат имеет пролонгированный период полувыведения по сравнению с эндогенным фактором VIII.

Особые группы. У детей в возрасте до 12 лет клиренс выше, а период полувыведения короче, чем у подростков и взрослых, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания. При использовании одноступенчатого анализа: t½ составляет 12,3 ч (<6 лет), 13,5 ч (от 6 до <12 лет), 16,0 ч (от 12 до <18 лет), по сравнению с 19,0 ч у взрослых. Опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен.

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), во всех возрастных группах

• Гиперчувствительность к эфмороктокогу альфа.

• Наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (заместительная терапия фактором VIII может увеличивать этот риск)
• Необходимость установки центрального венозного доступа (риск местных инфекций, бактериемии, тромбоза в месте катетеризации)
• Наличие в анамнезе продукции ингибиторов (нейтрализующих антител) к фактору свертывания крови VIII

Беременность. Исследования влияния эфмороктокога альфа на репродуктивную систему на животных не проводили. Учитывая редкость развития гемофилии А у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови VIII при беременности отсутствуют. В связи с этим препараты фактора свертывания крови VIII следует применять при беременности только при наличии строгих показаний.

Лактация. Данные о применении препаратов фактора свертывания крови VIII в период грудного вскармливания отсутствуют. Препараты фактора свертывания крови VIII следует применять в период грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

Исследования влияния эфмороктокога альфа на репродуктивную систему на животных не проводили. Специфические данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (все дозировки)

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Контроль лечения. В ходе терапии рекомендуется определять уровень фактора свертывания крови VIII (одноступенчатым тестом коагуляционной активности или хромогенным анализом) для коррекции дозы и частоты повторных инъекций. При обширных хирургических вмешательствах обязателен тщательный контроль заместительной терапии с помощью анализа свертываемости крови.

Режим дозирования. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Активность фактора VIII выражается в процентах от нормы или в МЕ. Необходимую дозу рассчитывают по формуле: доза (МЕ) = масса тела (кг) × требуемое повышение фактора VIII (МЕ/дл или % от нормы) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл). При лечении по требованию 1 МЕ фактора VIII на кг массы тела повышает его активность в крови на 2,0 МЕ/дл.

При ранней фазе гемартроза, кровоизлиянии в мышцу или кровотечении из ротовой полости необходимая активность фактора VIII составляет 20–40%; препарат вводят каждые 12–24 часа, минимум 1 день, до остановки кровотечения.

При более выраженном гемартрозе, кровоизлиянии в мышцу или гематоме необходимая активность составляет 30–60%; введение каждые 12–24 часа в течение 3–4 дней или более.

При жизнеугрожающих кровотечениях необходимая активность составляет 60–100%; введение каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы жизни.

При малых оперативных вмешательствах, включая удаление зуба, необходимая активность составляет 30–60%; введение каждые 24 часа, минимум 1 день, до остановки кровотечения.

При обширных оперативных вмешательствах (до и после операции) необходимая активность составляет 80–100%; введение каждые 8–24 часа по мере необходимости до полного заживления раны, затем не менее 7 дней на уровне 30–60%.

Профилактика. Рекомендуемая доза для долгосрочной профилактики — 50 МЕ/кг с интервалом введения каждые 3–5 дней. Дозу можно корректировать в пределах от 25 до 65 МЕ/кг в зависимости от ответа на терапию.

Особые группы пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше опыт применения ограничен. Детям младше 12 лет может потребоваться более частое введение или более высокие дозы. Подросткам от 12 до 18 лет режим дозирования не отличается от режима для взрослых.

Способ применения. Препарат предназначен только для внутривенного введения. Вводится внутривенно в течение нескольких минут; скорость введения определяется уровнем комфорта пациента и не должна превышать 10 мл/мин.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность/аллергические реакции (ангионевротический отек, локализованная и генерализованная крапивница, артериальная гипотензия, сонливость, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, звон в ушах, свистящее дыхание; в отдельных случаях — вплоть до анафилактического шока) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Образование ингибитора к фактору VIII — Нечасто (РПЛ); очень часто (НПЛ)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Изменение вкусового восприятия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто

«Приливы» — Нечасто

Ангиопатия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в нижней части живота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Папулезные высыпания — Часто (НПЛ)

Кожная сыпь — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Боль в спине — Нечасто

Отек сустава — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Тромбоз в месте катетеризации — Часто (НПЛ)

Недомогание — Нечасто

Боль в груди — Нечасто

Озноб — Нечасто

Ощущение жара — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Артериальная гипотензия как осложнение медицинской процедуры — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). РПЛ — пациенты, ранее получавшие лечение; НПЛ — пациенты, ранее не получавшие лечение.

Нет данных

Исследования взаимодействия эфмороктокога альфа с другими лекарственными средствами не проводились. Сообщений о взаимодействии рекомбинантных факторов свертывания крови VIII с другими лекарственными средствами не получено.

Гиперчувствительность. При применении препарата возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, ощущение стеснения в груди, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

Ингибиторы фактора свертывания крови VIII. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти антитела обычно представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII; их количество определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 50 дней терапии, сохраняясь на невысоком уровне пожизненно. Клиническая значимость продукции ингибиторов зависит от их титра. Необходим тщательный мониторинг всех пациентов, получающих препараты фактора свертывания крови VIII, в отношении продукции ингибиторов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII не достигается или кровотечение не контролируется соответствующей дозой, необходимо провести анализ на присутствие ингибиторных антител. У пациентов с высоким титром ингибиторных антител лечение препаратом может быть неэффективным — следует рассмотреть варианты альтернативной терапии.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия препаратом фактора VIII может увеличить этот риск.

Осложнения, связанные с катетеризацией. При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Документация при терапии препаратом. Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата записывать наименование и номер серии, чтобы обеспечить возможность отслеживания связи между пациентом и использованной серией лекарственного препарата.

Дети. Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей. Различий характеристик НЛР у детей и взрослых не отмечали.

Препарат не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.