Дорипенем (Doripenem)

Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), что ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки.

Дорипенем — синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Фармакодинамические эффекты. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и его действие также не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий. Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, а также мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обращаться за советом к микробиологам: например, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения. Обычно чувствительные виды. Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину). Грамотрицательные аэробы: Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину, и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL)), Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), виды рода Shigella. Анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Sutterella wadsworthensis. Резистентные микроорганизмы. Грамположительные аэробы: стафилококки, резистентные к метициллину; Enterococcus faecium. Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp. Приобретенную резистентность могут иметь: Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa. В отношении Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Всасывание. Дорипенем вводится внутривенно. Средние концентрации дорипенема в плазме крови (мг/л) после однократной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и однократной 4-часовой инфузии 1 г приведены ниже.

Фармакокинетика дорипенема (Cmax — максимальная концентрация в плазме крови и AUC — площадь под кривой «концентрация — время») является линейной в дозовом диапазоне 500 мг — 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7–10 дней. Фармакокинетика дорипенема носит линейный характер в диапазоне доз 500 мг — 2 г при введении в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч и 500 мг — 1 г при внутривенной инфузии продолжительностью 4 ч.

Распределение. Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы крови составляла 8,1 % и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК).

Биотрансформация. Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит (дорипенем-М-1, метаболит с открытым кольцом) происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов как в присутствии, так и в отсутствие никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени.

Элиминация. Дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы крови составляет около 1 ч, клиренс из плазмы крови равен примерно 15,9 л/ч, средний почечный клиренс — 10,3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71 % дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15 % — в виде метаболита с открытым кольцом. После введения молодым здоровым взрослым одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактивности.

Особые группы.

Пациенты с нарушением функции почек. После введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности AUC увеличивалась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Данные о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пациенты пожилого возраста. По сравнению с молодыми взрослыми у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49 %. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Пациенты с кистозным фиброзом. Фармакокинетические характеристики дорипенема при однократном введении (после 4-часовой инфузии) у взрослых с кистозным фиброзом соответствуют аналогичным параметрам для взрослых без кистозного фиброза. Надлежащих хорошо контролируемых исследований безопасности и эффективности дорипенема у пациентов с кистозным фиброзом не проводилось.

Половые различия. У женщин AUC дорипенема была на 13 % больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность. При применении дорипенема среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

• Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), вызванная чувствительными к дорипенему микроорганизмами [1,2,3]
• Осложненные интраабдоминальные инфекции, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами [1,2,3]
• Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами [1,2,3]

• Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам.

• Детский возраст до 18 лет.

• Пациенты с исходными заболеваниями центральной нервной системы (инсульт, судорожные припадки в анамнезе) — повышен риск развития судорог.

• Пациенты с нарушением функции почек — повышен риск развития судорог и требуется коррекция дозы.

• Применение доз, превышающих 500 мг, — повышен риск развития судорог.

• Пациенты, находящиеся на длительной заместительной почечной терапии, — требуется тщательный мониторинг нежелательных реакций в связи с возможным изменением экспозиции метаболита дорипенем-М-1.

• Пациенты с реакциями гиперчувствительности на карбапенемы или бета-лактамные антибиотики в анамнезе.

Беременность. Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у беременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

В источниках данные о влиянии дорипенема на фертильность не представлены.

Способ применения (все формы): внутривенно, в виде инфузии. Препарат применяют у взрослых старше 18 лет.

Взрослые (все формы): рекомендуемые дозы и режим введения приведены в таблице.

Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч. Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (CrCl ≥ 150 мл/мин) и (или) с инфекциями, вызванными грамотрицательными неферментирующими бактериями (например, Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.), рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч.

Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы). У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, составляет от 7 до 14 дней и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение. На основании результатов клинических исследований специалистам в области здравоохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности лечения пациентов с ИВЛ-ассоциированной пневмонией более 7 дней.

Пациенты с нарушением функции почек (все формы): у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от > 10 до < 30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч. Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч в виде 4-часовой инфузии доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности — 500 мг каждые 8 ч, при тяжелой степени почечной недостаточности — 500 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на длительной заместительной почечной терапии (все формы): рекомендации по дозированию приведены в таблице.

У пациентов с острой почечной недостаточностью, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов. У пациентов с хроническим нарушением функции почек, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии; согласно данным фармакокинетики/фармакодинамики, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме крови превышает МИК (% Т > МИК). Рекомендации по дозированию при МИК > 1 мг/мл для длительной заместительной почечной терапии не установлены из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа.

Пациенты пожилого возраста (все формы): у пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени (все формы): коррекции дозы не требуется.

Приготовление раствора (порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг): порошок растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида; визуально проверяют суспензию на наличие видимых посторонних частиц (готовая суспензия не используется для прямого введения); суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку), содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения [1,2,3].

Приготовление дозы 250 мг для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (из флакона 500 мг): после приготовления раствора, как описано выше, отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета (бутылки) и выбрасывают; в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема [1,2,3].

Приготовление дозы 250 мг (из флакона 250 мг): порошок растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида, полученную суспензию добавляют в инфузионный пакет (бутылку), содержащий 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения [1,3].

Инфекции и инвазии

Кандидоз слизистой оболочки полости рта — Часто [1,2,3]

Вагинальный кандидоз — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Нечасто [1,2,3]

Тромбоцитопения — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) — Нечасто [1,2,3]

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко [1,2,3]

Синдром Стивенса — Джонсона — Очень редко [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3]

Судороги — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Флебит — Часто [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1,2,3]

Диарея — Часто [1,2,3]

Псевдомембранозный колит — Нечасто [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови — Часто [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто [1,2,3]

Сыпь — Часто [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Наблюдались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10–14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

Лечение. В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающую терапию до его полного выведения из организма почками. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии, однако в настоящее время нет достаточной информации об использовании гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии при передозировке дорипенема.

Пробенецид

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы крови на 53 %. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем.

Вальпроевая кислота и вальпроат семинатрия

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63 %), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментами цитохрома P450

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома P450 и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

Средства, тормозящие перистальтику кишечника

При развитии псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile, нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, наблюдались ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, при необходимости — антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Судороги. Во время терапии карбапенемами, включая дорипенем, сообщалось о случаях развития судорог. В клинических исследованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (например, инсульт или судорожные припадки в анамнезе), нарушениями функции почек и при использовании доз, превышавших 500 мг.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile. Может появляться как на фоне длительного применения, так и через 2–3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Развитие бактериальной резистентности и суперинфекций. Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов. Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование: необходимо отобрать соответствующие образцы для выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Длительная заместительная почечная терапия. Экспозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, может изменяться до уровня, для которого нет данных о безопасности применения препарата in vivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности, другие возможные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

ИВЛ-ассоциированная пневмония. Исследование с участием пациентов, госпитализированных в течение не менее 5 дней, у которых диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония, не подтвердило эффективности 7-дневных курсов дорипенема (по 1 г в виде 4-часовых инфузий каждые 8 ч) по сравнению с 10-дневными курсами имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч). Обычная продолжительность лечения пациентов с внутрибольничной пневмонией, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, составляет 7–14 дней и определяется степенью тяжести заболевания, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента на лечение.

Несовместимость. Лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы и воды для инъекций.

Исследований по влиянию дорипенема на способность управлять транспортными средствами и занятие другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Однако, учитывая профиль безопасности препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы, следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеуказанные функции.