Доравирин + Ламивудин + Тенофовир (Doravirine + Lamivudine + Tenofovir)

Комбинация действующих веществ, оказывающих противовирусное действие.

Доравирин - это пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Он угнетает репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1.

Ламивудин обладает виростатическим действием против ВИЧ-1. Проникает в вирус-индуцированные клетки и переходит в активную форму - 5'-трифосфат ламивудина, подавляет активность обратной транскриптазы. Ингибирует альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы. Устойчивые штаммы вируса появляются после 12 недель монотерапии; резистентность вызвана заменой изолейцина на валин в положении 184 обратной транскриптазы.

Тенофовир, абсорбируясь в ЖКТ, превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Он ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В, конкурируя с природным субстратом дезоксирибонуклеотида за прямое связывание с активным участком фермента и обрыва цепи ДНК после встраивания в нее. Также способен к слабому ингибированию клеточных полимераз α, β и γ.

Абсолютная биодоступность доравирина составляет примерно 64% для дозы 100 мг. Метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A.

Ламивудин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ, абсолютная биодоступность - 86%. Связывание с белками плазмы - 36%. Подвергается незначительной (5%) биотрансформации в печени, образуя неактивный метаболит транссульфоксид. Выводится почками в основном в неизмененном виде; частично выделяется с грудным молоком. Период полувыведения составляет 3-5 ч.

Тенофовир быстро абсорбируется из ЖКТ, превращаясь в активный метаболит и достигая Cmax в течение 1 часа. Прием с жирной пищей повышает биодоступность. Не взаимодействует с ферментами CYP450. Выводится в основном почками.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.

· повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру

· клиренс креатинина<50 мл/мин

· тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью)

· совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови), включая (но не ограничиваясь) карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифапентин, препараты зверобоя продырявленного, митотан, энзалутамид, лумакафтор; детский возраст до 18 лет

· беременность, период грудного вскармливания

· одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами

С осторожностью применять со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус.действия - специфическим ингибированием транспортера желчных кислот NTCP.

Наиболее частые нежелательные явления:

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница;

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость;

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы;

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь;

Со стороны костно-мышечной системы: часто - нарушения со стороны мышечной ткани.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - астения, недомогание; редко - боль в груди, озноб, боль, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.

Противопоказано применение с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A.

Препараты, снижающие функцию почек, могут приводить к повышению концентрации ламивудина и тенофовира.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщаюсь о тяжелом обострении гепатита В, следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии данной комбинацией.

Постоянные или ухудшающиеся боли в костях, конечностех, переломы и / или мышечные боли и слабость могут быть признаками проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценки функции почек у пациентов из группы риска. Рекомендуется проводить оценку клиренса креатинина.

В клинических испытаниях на взрослых пациентах, инфицированных ВИЧ-1, тенофовира дизопроксил был связан со значительным снижением минеральной плотности кости (МПК) и увеличением биохимических маркеров метаболизма кости.