Доравирин + Ламивудин + Тенофовир (Doravirine + Lamivudine + Tenofovir)

Механизм действия

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счёт неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5'-трифосфата (ламивудин трифосфат/3TC-ТФ). Основным механизмом действия 3TC-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовира дизопроксил представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат — аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин-5'-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение EC50 12,0 ± 4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) со значениями EC50 от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Ламивудин. Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0,23 мкг/мл). Медианные значения EC50 ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л) для подтипа A и варьировали в диапазоне от 20 до 90 нмоль/л для подтипов A–G и вирусов группы O. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3,5 раза.

Тенофовира дизопроксил. Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на T-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения EC50 для тенофовира находились в диапазоне 0,04–8,5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (диапазон значений EC50 от 0,5 до 2,2 мкмоль/л).

Резистентность

Доравирин — в клеточной культуре. Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся аминокислотные замены в обратной транскриптазе включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ-резистентные мутации (K103N, Y181C). Доравирин — в клинических исследованиях. В клинических исследованиях фазы 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT) у пациентов с вирусологической неудачей при приеме доравирина выявлялись ННИОТ-ассоциированные мутации, наиболее часто: V106A/I/M, F227C/L/V и L234I.

Ламивудин. Основными резистентными мутациями, возникавшими при применении ламивудина, являлись замены M184V/I в гене обратной транскриптазы. Вирусы с заменой M184V демонстрировали высокие уровни резистентности к ламивудину в культуре клеток. Замена M184V/I влечёт за собой повышенную чувствительность к тенофовиру дизопроксилу.

Тенофовира дизопроксил. Нуклеозидассоциированные мутации (НАМ) — мутации K65R, K70E и K70Q — снижают чувствительность к тенофовиру. Мутация K65R ингибируется аналогами тимидина (ставудин/зидовудин). Данные в пользу того, что резистентность к тенофовиру может быть компенсирована, ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность доравирин + ламивудин + тенофовира дизопроксил были установлены в клинических исследованиях фазы 3 у взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРТ) (исследования DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD), а также у пациентов, получавших стабильную схему антиретровирусной терапии (исследование DRIVE-SHIFT).

После приёма однократной дозы препарата Делстриго здоровыми добровольцами (N = 24) натощак экспозиция доравирина, ламивудина и тенофовира была сопоставима с наблюдаемой при приёме по отдельности таблетки, содержащей доравирин (100 мг), таблетки, содержащей ламивудин (300 мг), и таблетки, содержащей тенофовира дизопроксил (245 мг).

Всасывание.

Доравирин. При пероральном приёме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг. Прием одной таблетки препарата Делстриго одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению C24 доравирина на 26%; при этом AUC и Cmax значительно не изменились. Данные различия в фармакокинетике не являются клинически значимыми.

Ламивудин. После перорального приёма ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приёма многократных доз ламивудина 300 мг один раз в день в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами Cmax,ss составила 2,04 ± 0,54 мкг/мл (среднее ± СО), а AUC24,ss составила 8,87 ± 1,83 мкг·ч/мл. При приёме совместно с пищей с высоким содержанием жиров Cmax ламивудина снизилась на 19%, тогда как AUC значительно не изменилась.

Тенофовира дизопроксил. После перорального приёма натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ-1-инфицированными пациентами Cmax была достигнута через один час. Значения Cmax и AUC составили 0,30 ± 0,09 мкг/мл и 2,29 ± 0,69 мкг·ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приёма натощак составила приблизительно 25%. При приёме с пищей с высоким содержанием жиров Cmax тенофовира уменьшилась на 12%, тогда как AUC увеличилась на 27%. Данные различия не являются клинически значимыми.

Распределение.

Доравирин. На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объём распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.

Ламивудин. Связывание с белками плазмы является низким.

Тенофовира дизопроксил. Менее 0,7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация.

Доравирин. На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Ламивудин. Метаболизм является незначительным путём выведения. Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 часов).

Тенофовира дизопроксил. В исследованиях in vitro было установлено, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Элиминация.

Доравирин. Конечный период полувыведения (T½) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизменённого препарата с мочой незначительно (около 6% вводимой дозы). Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приёма в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами: AUC0-24 — 37,8 мкмоль/л·ч (GM, %CV 29), Cmax — 2,26 мкмоль/л (GM, %CV 19), C24 — 930 нмоль/л (GM, %CV 63).

Ламивудин. Приблизительно 71% от дозы ламивудина, введённого внутривенно, обнаруживается в виде неизмененного лекарственного препарата в моче. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов общий клиренс составил 398,5 ± 69,1 мл/мин (среднее ± СО). Наблюдаемый средний период полувыведения варьировал от 5 до 7 ч.

Тенофовира дизопроксил. Приблизительно 70–80% дозы тенофовира, введённого внутривенно, обнаруживается в виде неизменённого лекарственного препарата в моче через 72 часа после введения. Тенофовир выводится путём комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243,5 ± 33,3 мл/мин (средний ± СО) у взрослых с КК более 80 мл/мин. После перорального приёма конечный период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов.

Особые группы пациентов.

• Нарушение функции почек. Выведение доравирина почками незначительно. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с КК между 17 и 317 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Для ламивудина AUC повышается у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса. Фармакокинетика тенофовира изменяется при нарушении функции почек: средняя экспозиция тенофовира возрастает с 2185 нг·ч/мл у субъектов с КК > 80 мл/мин до 15985 нг·ч/мл при тяжёлом нарушении (КК = 10–29 мл/мин). Препарат Делстриго противопоказан при расчётном КК < 50 мл/мин.
• Нарушение функции печени. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (Класс B по Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами без нарушения функции печени. Фармакокинетические параметры ламивудина не менялись со снижением функции печени. Фармакокинетика тенофовира при нарушении функции печени лёгкой или средней степени тяжести значимо не изменяется.
• Пожилые пациенты. Данные об использовании доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Нет данных, свидетельствующих о том, что у пожилых пациентов необходимо использовать дозу, отличную от применяемой у более молодых взрослых пациентов. Однако следует проявлять осторожность по причине возрастных изменений, например ухудшения функции почек.
• Дети и подростки. Безопасность и эффективность препарата Делстриго не изучались у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

• Повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома P450 CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови): карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифампицин, рифапентин; лекарственные растительные препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); митотан; энзалутамид; лумакафтор.
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Расчётный клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин.
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) — отсутствие данных об эффективности и безопасности.
• Одновременный приём с другими антиретровирусными препаратами.

• Рифабутин (умеренный индуктор CYP3A): требуется коррекция дозы доравирина.
• Дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил (умеренные индукторы CYP3A): при необходимости совместного применения — дополнительный приём доравирина 100 мг примерно через 12 часов после приёма препарата Делстриго.
• Такролимус, сиролимус: мониторирование концентрации в крови, возможная корректировка дозы.
• Нефротоксические лекарственные препараты, включая НПВП в высоких дозах или при одновременном применении нескольких НПВП.
• ВИЧ-инфицированные пациенты с факторами риска развития дисфункции почек.
• Пожилые пациенты (в связи с возрастными изменениями функции почек).
• Нарушение функции почек лёгкой или средней степени (КК ≥ 50 мл/мин): мониторирование функции почек.
• Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ: тщательное наблюдение после отмены препарата.
• Пациенты с риском потери костной ткани или нарушения минерализации.

Беременность. Данные о применении у беременных отсутствуют или ограничены. Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 3000 исходов первого триместра), принимавших ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, указывают на отсутствие мальформационной токсичности. Умеренное количество данных у беременных женщин (в диапазоне от 300 до 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформационной или фето/неонатальной токсичности, связанной с приёмом тенофовира дизопроксила. Исследования доравирина и тенофовира дизопроксила у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Исследования ламивудина на животных показали возрастание числа случаев ранней эмбриональной гибели у кроликов, но не у крыс. Показано, что ламивудин способен проникать через плацентарный барьер у человека. Ламивудин может ингибировать репликацию ДНК в клетке. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Препарат Делстриго противопоказан во время беременности. Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Лактация. Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Ламивудин обнаруживали у новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали данный препарат. Тенофовир выводится с молоком у человека. Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир противопоказан в период грудного вскармливания. Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина, ламивудина или тенофовира дизопроксила на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 300 мг + 245 мг — взрослые: Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир принимают внутрь, проглатывая таблетку целиком, один раз в сутки независимо от приёма пищи. Рекомендуемая доза — одна таблетка перорально один раз в сутки.

Препарат предназначен для взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину, ламивудину и тенофовиру.

Коррекция дозы при совместном применении с рифабутином: Если препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир назначается одновременно с рифабутином, следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки: это достигается приёмом таблетки препарата, содержащей 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Коррекция дозы при совместном применении с другими умеренными индукторами CYP3A: В случае если совместное применение с умеренными индукторами CYP3A (дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) необходимо, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Пропуск дозы: При пропуске приёма препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир в течение 12 часов с момента обычного времени приёма пациенту следует как можно скорее принять препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовири принять следующую дозу в обычное запланированное время. При пропуске приёма в течение более 12 часов пациенту не следует принимать пропущенную дозу; вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов:

• Пожилые пациенты. Данные ограничены. Нет данных, свидетельствующих о необходимости использования дозы, отличной от применяемой у более молодых взрослых пациентов. Следует проявлять осторожность в связи с возрастными изменениями (ухудшение функции почек).
• Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с расчётным КК ≥ 50 мл/мин не требуется. Применение противопоказано при расчётном КК < 50 мл/мин.
• Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с лёгкой (Класс A по Чайлд-Пью) или средней (Класс B по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Применение у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд-Пью) противопоказано — данные об эффективности и безопасности отсутствуют.
• Дети и подростки. Безопасность и эффективность не изучались у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены как возможно или вероятно связанные с приёмом доравирина, были тошнота (4%) и головная боль (3%).

Данная нежелательная реакция не сообщалась как нежелательная реакция, связанная с применением доравирина, в фазе 3 клинических исследований (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), но включена в данную таблицу как нежелательная реакция в соответствии с Краткой характеристикой лекарственного препарата ламивудин (3TC) и/или тенофовира дизопроксила фумарат (TDF), утверждённой в ЕС.*

† Данная нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения.

‡ Данная нежелательная реакция может возникать вследствие проксимальной канальцевой тубулопатии. Она не считается связанной с приёмом тенофовира дизопроксила в отсутствие этого состояния.

¹ Бессонница включает: бессонницу, нарушение засыпания и нарушение сна.

² Депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод и стойкое депрессивное расстройство.

³ Тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство.

⁴ Боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота.

⁵ Дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия.

⁶ Кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул.

⁷ Нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта включает: нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта и усиление перистальтики кишечника.

⁸ Сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу.

⁹ Повышение активности аланинаминотрансферазы включает: повышение активности аланинаминотрансферазы и поражение печени.

Синдром восстановления иммунитета

На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре); сообщённое время начала развития таких нарушений более вариабельно, они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

Симптомы.

• Доравирин. Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирином отсутствует.
• Ламивудин. Данные о тяжёлых последствиях передозировки ламивудина отсутствуют.
• Тенофовира дизопроксил. Специфических симптомов передозировки тенофовира дизопроксилом не описано.

Лечение. При передозировке рекомендуется контроль жизненно важных функций и симптоматическое лечение. Тенофовира дизопроксил эффективно удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%: после однократного приёма дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 4-часовой гемодиализ удалил приблизительно 10% полученной дозы тенофовира. С помощью гемодиализа (4-часового), продолжительного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа выводилось незначительное количество ламивудина. Неизвестно, способен ли продолжительный гемодиализ принести клиническую пользу в случае передозировки ламивудином.

Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ-1-инфекции, поэтому не следует проводить терапию другими антиретровирусными препаратами совместно с препаратом Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды, ингибиторы протонного насоса). Антацид (алюминия и магния гидроксид): существенного влияния на фармакокинетику доравирина не выявлено (AUC доравирина 1,01; Cmax 0,86; C24 1,03). Пантопразол: незначительное снижение AUC доравирина на 17% (AUC 0,83; Cmax 0,88; C24 0,84). Коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы АПФ. Взаимодействие с доравирином или доравирином/ламивудином/тенофовира дизопроксилом не изучено. Ожидается: влияния на концентрацию компонентов не предполагается. Коррекция дозы не требуется (пример: лизиноприл).

Антиандрогенные средства (энзалутамид). Взаимодействие не изучено. Ожидается значительное снижение концентрации доравирина вследствие индукции CYP3A. Совместное применение противопоказано.

Антибиотики (нафциллин). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин). Взаимодействие не изучено. Ожидается значительное снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Совместное применение противопоказано.

Противодиабетические средства (метформин, канаглифлозин, лираглутид, ситаглиптин). Метформин: существенного влияния на фармакокинетику метформина не выявлено (AUC 0,94; Cmax 0,94). Коррекция дозы не требуется. Для канаглифлозина, лираглутида, ситаглиптина — взаимодействие не изучено, значимого влияния не ожидается. Коррекция дозы не требуется.

Противодиарейные средства (телотристат этил). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Противоподагрические и урикозурические препараты (лезинурад). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Противотуберкулёзные препараты (рифампицин, рифапентин, рифабутин). Рифампицин: при многократном приёме значительно снижает AUC доравирина (AUC 0,12; Cmax 0,43; C24 0,03). Совместное применение противопоказано. Рифапентин: взаимодействие не изучено, ожидается значительное снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Совместное применение противопоказано. Рифабутин (умеренный индуктор CYP3A): снижает AUC доравирина (AUC 0,50; Cmax 0,99; C24 0,32). При совместном применении следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Противоопухолевые средства (митотан). Взаимодействие не изучено. Ожидается значительное снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Совместное применение противопоказано.

Нейролептики (тиоридазин). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Противогрибковые средства из класса азолов (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол). Кетоконазол: значительно повышает AUC доравирина (AUC 3,06; Cmax 1,25; C24 2,75) вследствие ингибирования CYP3A. Для флуконазола, итраконазола, позаконазола, вориконазола — взаимодействие не изучено, ожидается повышение концентрации доравирина. Коррекция дозы не требуется.

Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил). Взаимодействие не изучено. Ожидается повышение концентрации доравирина (ингибирование CYP3A4). Коррекция дозы не требуется.

Препараты для лечения муковисцидоза (лумакафтор). Взаимодействие не изучено. Ожидается значительное снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Совместное применение противопоказано.

Блокаторы эндотелиновых рецепторов (бозентан). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Противовирусные препараты, действующие на вирус гепатита C (элбасвир+гразопревир, ледипасвир+софосбувир, софосбувир/велпатасвир, омбитасвир/паритапревир/ритонавир+дасабувир, глекапревир+пибрентасвир, рибавирин, даклатасвир, дасабувир, софосбувир). Элбасвир + гразопревир: повышение AUC доравирина на 56% (AUC 1,56; Cmax 1,41; C24 1,61) вследствие ингибирования CYP3A. Концентрации элбасвира и гразопревира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Ледипасвир + софосбувир: незначительное повышение AUC доравирина (AUC 1,15). Ожидается повышение концентрации тенофовира; следует мониторировать пациентов на предмет нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом. Софосбувир/велпатасвир: взаимодействие не изучено, ожидается повышение концентрации тенофовира; следует мониторировать пациентов. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир: взаимодействие не изучено, ожидается повышение концентрации доравирина (ингибирование CYP3A ритонавиром). Коррекция дозы не требуется. Глекапревир + пибрентасвир: взаимодействие не изучено, ожидается повышение концентрации доравирина (ингибирование CYP3A). Коррекция дозы не требуется. Рибавирин, даклатасвир, дасабувир, софосбувир: коррекция дозы не требуется.

Растительные препараты (зверобой продырявленный). Взаимодействие не изучено. Ожидается значительное снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Совместное применение противопоказано.

Иммуносупрессанты (такролимус, сиролимус). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации такролимуса и сиролимуса (индукция CYP3A). Необходимо мониторировать концентрацию такролимуса и сиролимуса в крови; может потребоваться корректировка их дозы.

Ингибиторы киназы (дабрафениб). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Препараты, содержащие сорбитол и другие полиспирты с осмотическим действием. Раствор сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламивудин: доза-зависимое снижение AUC ламивудина (↓14%; ↓32%; ↓35%) и Cmax (↓28%; ↓52%; ↓55%). Необходимо по возможности исключить постоянное совместное применение препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир совместно с препаратами, содержащими сорбитол или другие полиспирты с осмотическим действием (ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол). В случае если длительное совместное применение не может быть исключено, следует оценить необходимость более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1.

Опиоидные анальгетики (метадон, бупренорфин/налоксон). Метадон: незначительное снижение AUC доравирина (AUC 0,74; Cmax 0,76; C24 0,80); концентрации R- и S-метадона не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Бупренорфин, налоксон: взаимодействие не изучено, значимого влияния не ожидается. Коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/левоноргестрел, норгестимат/этинилэстрадиол). Этинилэстрадиол + левоноргестрел: концентрация этинилэстрадиола не изменяется, AUC левоноргестрела повышается на 21%. Коррекция дозы не требуется. Норгестимат/этинилэстрадиол: взаимодействие не изучено, значимого влияния не ожидается. Коррекция дозы не требуется.

Психостимуляторы (модафинил). Взаимодействие не изучено. Ожидается снижение концентрации доравирина (индукция CYP3A). Необходимо исключить совместное применение. В случае если совместное применение не может быть исключено, следует ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг примерно через 12 часов после приёма дозы препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир.

Седативные и снотворные средства (мидазолам). Мидазолам: незначительное снижение AUC мидазолама (AUC 0,82). Коррекция дозы не требуется.

Гиполипидемические средства — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, розувастатин, симвастатин). Аторвастатин: AUC аторвастатина не изменяется (AUC 0,98; Cmax 0,67). Розувастатин, симвастатин: взаимодействие не изучено, значимого влияния не ожидается. Коррекция дозы не требуется.

Замены ННИОТ и применение доравирина. Применение доравирина у пациентов, у которых ранее отсутствовал вирусологический ответ на какую-либо антиретровирусную терапию, не изучали. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Достаточные клинические данные, подтверждающие применение доравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, отсутствуют.

Тяжёлые реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжёлых реакциях со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при постмаркетинговом применении схем, содержащих доравирин. При появлении болезненной сыпи с поражением слизистых оболочек или прогрессирующей тяжёлой сыпи необходимо немедленно прекратить приём препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир и других препаратов, которые, как известно, вызывают тяжёлые реакции со стороны кожи. Клинический статус пациента должен тщательно контролироваться и должна быть назначена соответствующая терапия.

Тяжёлое обострение гепатита B у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ. До начала проведения антиретровирусной терапии все пациенты с ВИЧ-1 должны быть проверены на наличие вируса гепатита В (ВГВ). У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщалось о тяжёлом обострении гепатита B (декомпенсация функции печени, печёночная недостаточность), которое приводило к прекращению приёма ламивудина или тенофовира дизопроксила. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Доравирин + Ламивудин + Тенофовир. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом.

Впервые выявленные нарушения функции почек либо их ухудшение. Нарушение функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (повреждение канальцев почек с тяжёлой гипофосфатемией), отмечалось при использовании тенофовира дизопроксила. Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир не следует принимать одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами, либо вскоре после их применения (например, приём высоких доз или одновременный приём нескольких НПВП). Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии. Рекомендуется оценивать расчётный КК у всех пациентов до начала терапии и при клинической необходимости. У пациентов из группы риска рекомендовано оценивать расчётный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии. Прием препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир следует прекратить, если расчётный КК опускается ниже 50 мл/мин.

Потеря костной ткани и нарушения минерализации. В клинических исследованиях у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов приём тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей. Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другими факторами риска остеопороза. Поддерживающая терапия кальцием и витамином D может быть полезной для всех пациентов.

Совместный приём с другими противовирусными препаратами. Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил. Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир не следует принимать одновременно с доравирином, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном применении с рифабутином).

Использование с индукторами CYP3A. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Доравирин + Ламивудин + Тенофовир совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (умеренные индукторы CYP3A). Совместное применение с мощными индукторами CYP3A противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом, начинающих комбинированную антиретровирусную терапию, может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, туберкулёз). Также могут развиваться аутоиммунные нарушения (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит, синдром Гийена-Барре).

Препарат Доравирин + Ламивудин + Тенофовир может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Доравирин + Ламивудин + Тенофовир сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.