Дарифенацин (Darifenacin)

• 1.3.1 М-холиноблокаторы
• 11.6 Спазмолитики миотропные

Механизм действия. Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М₃-мускариновые рецепторы (в 9–59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М₃-мускариновые рецепторы — это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты. В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение емкости мочевого пузыря за счет повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора. При применении препарата в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря. При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии. При применении дарифенацина, так же как и других М-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения. Доклинические данные. Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца. Тем не менее, в сверхтерапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Всасывание. Средняя биодоступность дарифенацина в равновесном состоянии составляет 15 % для 7,5 мг и 19 % для 15 мг. После приема внутрь дарифенацин полностью (>98 %) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при «первом прохождении» через печень. После приема таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются приблизительно через 7 часов; равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приемами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.

Распределение. Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98 %. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 163 л.

Биотрансформация. После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования — главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма: у части людей (приблизительно 7 % европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 («медленные» метаболизаторы). Метаболизм дарифенацина у «медленных» метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4. Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к «быстрым» метаболизаторам.

При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений Cmax и AUC «медленных» метаболизаторов к таковым у «быстрых» составляло 1,9 и 1,7, соответственно.

По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у «медленных» метаболизаторов была на 66 % выше, чем у «быстрых» метаболизаторов. Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у «медленных» метаболизаторов не требуется.

Элиминация. После приема внутрь у здоровых добровольцев около 60 % препарата выделяется с мочой и 40 % — с калом. В неизмененном виде экскретируется только 3 % препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для «быстрых» метаболизаторов и 32 л/ч — для «медленных» метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13–19 часов.

Особые группы.

Пол. Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23 % ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19 % за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети. Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность. При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печеночная недостаточность. При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата. У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функцией печени.

• Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием.

• Гиперчувствительность к дарифенацину.
• Задержка мочи.
• Замедление опорожнения желудка.
• Неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

• Тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — назначение Энаблекса не рекомендуется.
• Клинически значимое нарушение оттока из мочевого пузыря.
• Риск развития задержки мочи.
• Тяжелые запоры (2 или менее дефекаций в неделю).
• Обструктивные заболевания ЖКТ, например пилоростеноз.
• Риск снижения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Беременность. Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у женщин в период кормления грудью.

В источниках не указано.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг и 15 мг (взрослые):

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

Пациенты пожилого возраста:

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Дети и подростки (младше 18 лет):

Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек:

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени:

У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано.

Пациенты, принимающие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4:

При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазодоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Генерализованные реакции гиперчувствительности (по данным пострегистрационных сообщений) — Частота неизвестна

Отек Квинке с/без обструкции дыхательных путей (по данным пострегистрационных сообщений) — Частота неизвестна

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Патологическое мышление — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Дисгевзия — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Синдром «сухого» глаза — Часто

Нарушение зрения — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухость в носу — Часто

Одышка — Нечасто

Кашель — Нечасто

Ринит — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Очень часто

Сухость во рту — Очень часто

Боль в животе — Часто

Тошнота — Часто

Диспепсия — Часто

Метеоризм — Нечасто

Диарея — Нечасто

Язвенный стоматит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение концентрации АсАТ в плазме крови — Нечасто

Повышение концентрации АлАТ в плазме крови — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Сухость кожи — Нечасто

Зуд — Нечасто

Гипергидроз — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Нечасто

Расстройства со стороны мочевыводящих путей — Нечасто

Боль в мочевом пузыре — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Нечасто

Вагинит — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — Нечасто

Астения — Нечасто

Отек лица — Нечасто

Другие отеки — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Случайная травма — Нечасто

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным (для пострегистрационных сообщений частоту оценить трудно: сообщения добровольные, численность популяции точно неизвестна).

Симптомы. При передозировке дарифенацина возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов.

Лечение. В случае передозировки препаратом следует проводить соответствующую терапию (например, физостигмином) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина. При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекции режима дозирования не требуется. При применении Энаблекса в дозе 30 мг один раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6, пароксетином в дозе 20 мг/сут системная экспозиция дарифенацина в равновесном состоянии увеличивалась на 33 %.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с флуконазолом, эритромицином) коррекции режима дозирования не требуется.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазодоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.

Смешанные ингибиторы изофермента CYP450 (циметидин)

Средние максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) дарифенацина после его приема в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42 % и 34 % выше.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул — Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).

Субстраты изофермента CYP3A4

Дарифенацин не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама.

Пероральные контрацептивы

Дарифенацин не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Антагонисты витамина K (варфарин)

При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на протромбиновое время не изменяется.

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении Энаблекса, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращения терапии.

Антихолинергические ЛС (другие М-холиноблокаторы)

При применении дарифенацина вместе с другими М-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.

Качество жизни. Терапия дарифенацином в дозе 7,5 мг и 15 мг, по данным анкеты Кинга (The King's Health Questionnaire — KHQ), была ассоциирована со статистически и клинически значимым улучшением качества жизни по сравнению с приемом плацебо. Прием дарифенацина в дозе 15 мг по данным анкеты Кинга приводит также к улучшению показателя эмоционального состояния.

Интервал QT. В исследовании, оценивающем эффект шестидневного лечения дарифенацином, было установлено, что прием указанных доз препарата не оказывает влияние на продолжительность интервала QT у пациентов.

Частота сердечных сокращений. В этом исследовании прием препарата в дозе 15 мг и 75 мг приводил к изменению частоты сердечных сокращений в среднем на 3,1 и 1,3 удара в мин соответственно по сравнению с плацебо. Однако во II/III фазах клинических исследований разницы в ЧСС для Энаблекса по сравнению с плацебо выявлено не было.

Реакции гиперчувствительности. Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отека языка, носоглотки или затруднения дыхания.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.). Изучения влияния Энаблекса на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за способности Энаблекса вызывать головокружение и нечеткость зрения, пациенты, у которых наблюдаются эти побочные эффекты, не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания.