Циклосерин (Cycloserine)

Механизм действия. Циклосерин нарушает синтез клеточной стенки бактерий, действуя как конкурентный антагонист D-аланина. Он подавляет активность ферментов, ответственных за включение D-аланина в пептидогликан клеточной стенки чувствительных штаммов микроорганизмов (D-аланин-D-аланин лигазы и аланин-рацемазы). Это нарушает сшивание пептидогликановых цепей и препятствует нормальному формированию клеточной стенки.

Циклосерин — антибиотик широкого спектра действия, оказывающий преимущественно противотуберкулёзное действие. Тип действия. Действует бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации в очаге воспаления и чувствительности микроорганизмов. При более высоких концентрациях проявляет бактерицидные свойства. Спектр активности:

• В отношении Mycobacterium tuberculosis: минимальная подавляющая концентрация (МПК) составляет 3–25 мг/л на жидкой питательной среде и 10–20 мг/л и более — на плотной питательной среде.
• Активен в отношении Rickettsia spp. и Treponema spp. в концентрации 10–100 мг/л.
• Также активен в отношении Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Mycobacterium avium.

Лекарственная устойчивость. Устойчивость к циклосерину возникает медленно. После 6 месяцев лечения лекарственная устойчивость развивается в 20–60 % случаев. В связи с этим при монотерапии рекомендуется сочетание с другими противотуберкулёзными препаратами. Место в терапии туберкулёза. Циклосерин является препаратом резерва (второй линии) для лечения туберкулёза. Применяется в составе комбинированной терапии после неудачного адекватного лечения основными противотуберкулёзными препаратами (рифампицином, изониазидом, стрептомицином, этамбутолом) или при подтверждённой чувствительности микроорганизмов к циклосерину.

Всасывание. После приёма внутрь циклосерин быстро и почти полностью (70–90 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 3–4 ч. После приёма 250 мг каждые 12 ч максимальная концентрация (Cmax) составляет 25–30 мкг/мл.

Распределение. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, включая спинномозговую жидкость, грудное молоко, желчь, мокроту, лимфатическую ткань, лёгкие, асцитическую и синовиальную жидкости, плевральный выпот. Проходит через плаценту. Концентрации циклосерина в спинномозговой и плевральной жидкостях, в крови плода и в грудном молоке достигают значений этого показателя в плазме крови.

Биотрансформация. Частично (35 %) биотрансформируется в печени, однако метаболиты до настоящего времени не идентифицированы.

Элиминация. Период полувыведения (T½) при нормальной функции почек — 10 часов. Выводится путём клубочковой фильтрации в неизменённом виде: 50 % — через 12 часов, 65–70 % — в пределах 24–72 часов; небольшие количества — кишечником.

Особые группы пациентов. При хронической почечной недостаточности через 2–3 дня могут возникнуть явления кумуляции препарата.

• Туберкулёз лёгких активный: в составе комбинированной терапии в случае чувствительности микроорганизмов к циклосерину и после неудачного адекватного лечения основными препаратами (рифампицином, изониазидом, стрептомицином, этамбутолом) (МКБ-10: A15, A16) (Капсулы)
• Внелёгочный туберкулёз (в т.ч. поражение почек): в составе комбинированной терапии при чувствительности микроорганизмов к циклосерину и после неудачного лечения основными препаратами (МКБ-10: A17, A18, A19) (Капсулы)
• Атипичные микобактериальные инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium): в составе комбинированной терапии (МКБ-10: A31) (Капсулы)
• Острые инфекции мочевыводящих путей, вызванные чувствительными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий (особенно Klebsiella spp., Enterobacter spp. и Escherichia coli): только после неэффективности основных средств и при подтверждённой чувствительности к циклосерину (МКБ-10: N39.0) (Капсулы)

• Гиперчувствительность к циклосерину или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Органические заболевания центральной нервной системы (ЦНС).
• Эпилепсия, эпилептические припадки (в том числе в анамнезе).
• Нарушения психики: тревожность, выраженное состояние возбуждения или психоз, депрессия, в том числе в анамнезе.
• Острая и хроническая сердечная недостаточность.
• Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).
• Алкоголизм.
• Порфирия.
• Возраст до 3 лет и/или масса тела менее 25 кг (для данной лекарственной формы — капсулы 250 мг — в связи с невозможностью обеспечить адекватный режим дозирования).

• Дети от 3 до 18 лет (с учётом возрастных ограничений и расчёта дозы по массе тела).
• Беременность (применять только в исключительных случаях, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода).
• Пациенты с умеренным снижением функции почек (при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин, но ниже нормы — необходим мониторинг концентрации препарата в плазме).
• Пациенты, принимающие суточную дозу более 500 мг/сут (риск нейротоксических реакций; требуется непосредственное наблюдение врача).

Беременность. Не установлено, вызывает ли циклосерин повреждение плода при применении у беременных женщин. Циклосерин следует применять у беременных только в исключительных случаях, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В источниках отдельная классификация категории риска при беременности не приводится.

Лактация. Концентрации циклосерина в материнском молоке приближаются к таковым в сыворотке крови матери. Решение об отмене кормления грудью или о прекращении лечения препаратом необходимо принимать с учётом значения лечения для матери. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность в источниках не представлены.

В инструкции по медицинскому применению данные о влиянии циклосерина на фертильность не представлены.

Принимают внутрь непосредственно перед едой; при раздражении желудочно-кишечного тракта — после еды.

Взрослые (общая схема)

Обычная суточная доза составляет от 500 мг до 1000 мг. Начальная доза — 250 мг дважды в сутки с 12-часовым интервалом в течение первых двух недель. Затем при необходимости и с учётом переносимости дозу постепенно увеличивают до 250 мг каждые 6–8 часов под контролем концентрации циклосерина в плазме крови. Суточная доза не должна превышать 1000 мг.

Курс лечения: при инфекциях мочевыводящих путей — 7–10 дней; при микобактериальных инфекциях — 6 месяцев и более.

Взрослые старше 60 лет

По 250 мг два раза в сутки.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

По 250 мг два раза в сутки.

Дети (3–18 лет, масса тела не менее 25 кг)

10–20 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приёма, но не более 750 мг/сут. Более высокую дозу назначают только в острой фазе туберкулёзного процесса или при недостаточной эффективности меньших доз.

Препарат не следует применять у детей в возрасте от 0 до 3 лет и/или с массой тела менее 25 кг в связи с невозможностью обеспечить адекватный режим дозирования для данной лекарственной формы (капсулы 250 мг).

Нарушение функции почек

Применение противопоказано при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. У пациентов со сниженной функцией почек, принимающих суточную дозу более 500 мг, концентрацию циклосерина в плазме крови необходимо контролировать не реже одного раза в неделю; дозу корректируют для поддержания концентрации ниже 30 мкг/мл. Еженедельный контроль функции почек (концентрация креатинина и азота мочевины в крови) обязателен.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты — Частота неизвестна [1]

Мегалобластная анемия — Частота неизвестна [1]

Сидеробластная анемия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги — Частота неизвестна [1]

Сонливость — Частота неизвестна [1]

Бессонница — Частота неизвестна [1]

Сопорозное состояние — Частота неизвестна [1]

Кошмарные сновидения — Частота неизвестна [1]

Головная боль — Частота неизвестна [1]

Тремор — Частота неизвестна [1]

Дизартрия — Частота неизвестна [1]

Головокружение — Частота неизвестна [1]

Спутанность сознания и нарушение ориентации, сопровождавшиеся потерей памяти — Частота неизвестна [1]

Периферический неврит — Частота неизвестна [1]

Периферический парез — Частота неизвестна [1]

Гиперрефлексия — Частота неизвестна [1]

Парестезия — Частота неизвестна [1]

Большие и малые приступы клонических судорог — Частота неизвестна [1]

Кома — Частота неизвестна [1]

Мышечные подёргивания — Частота неизвестна [1]

Снижение памяти — Частота неизвестна [1]

Изменения характера — Частота неизвестна [1]

Тревожность — Частота неизвестна [1]

Психоз — Частота неизвестна [1]

Суицидальные настроения, возможно с попытками самоубийства — Частота неизвестна [1]

Эйфория — Частота неизвестна [1]

Депрессия — Частота неизвестна [1]

Повышенная раздражительность — Частота неизвестна [1]

Агрессивность — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сердца

Обострение хронической сердечной недостаточности — Частота неизвестна [1] (у пациентов, принимавших 1000–1500 мг/сут)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Усиление кашля — Частота неизвестна [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна [1]

Изжога — Частота неизвестна [1]

Диарея — Частота неизвестна [1] (особенно у пожилых с ранее существовавшими заболеваниями печени)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аминотрансфераз печени (АЛТ, АСТ) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Частота неизвестна [1]

Кожный зуд — Частота неизвестна [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Острая передозировка может наблюдаться при применении циклосерина в дозе более 1000 мг/сут. Явления передозировки могут возникать при концентрации циклосерина в плазме крови 25–30 мкг/мл. Клинические проявления: головная боль, головокружение, спутанность сознания, повышенная раздражительность, парестезии, психоз, дизартрия, периферический парез, судороги, кома.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Для снижения абсорбции препарата предпочтительно использовать активированный уголь (а не индукцию рвоты и промывание желудка). Для профилактики нейротоксических эффектов вводят пиридоксин в дозе 200–300 мг/сут, препараты бензодиазепинового ряда (диазепам). При проведении гемодиализа циклосерин выводится из крови, однако при этом не исключается риск развития угрожающей жизни интоксикации.

Изониазид Усиливает токсическое действие циклосерина на ЦНС. Пациенты, одновременно получающие циклосерин и изониазид, должны находиться под регулярным врачебным наблюдением относительно признаков токсического действия на ЦНС (сонливость, головокружение и другие неврологические симптомы). Рекомендация: усиленный клинический мониторинг при совместном применении.

Этионамид Одновременное применение с этионамидом потенцирует нейротоксические побочные эффекты циклосерина, повышает риск возникновения нежелательных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома. Рекомендация: избегать комбинации или применять только при невозможности её замены, с тщательным клиническим и неврологическим наблюдением.

Изониазид; стрептомицин; аминосалициловая кислота Циклосерин снижает резистентность к изониазиду, стрептомицину и аминосалициловой кислоте (взаимное влияние на профиль устойчивости при совместном применении). Рекомендация: учитывать при подборе комбинированной противотуберкулёзной терапии.

Пиридоксин (витамин B6) Циклосерин увеличивает скорость выведения пиридоксина почками, что может вызывать развитие анемии и периферического неврита. Рекомендация: при терапии циклосерином требуется увеличение дозы пиридоксина (рекомендуемая доза — 200–300 мг/сут).

Противосудорожные и седативные препараты Могут быть эффективны для профилактики нейротоксических реакций (судорог, состояния возбуждения или тремора), вызванных циклосерином. Рекомендация: рассмотреть профилактическое назначение при высоком риске нейротоксичности.

Глутаминовая кислота Назначение глутаминовой кислоты в дозе 500 мг 3–4 раза в сутки (до еды) может предупреждать или уменьшать токсическое действие циклосерина. Рекомендация: рассмотреть сопутствующее назначение в период лечения циклосерином.

Микробиологическое обследование перед началом лечения. До начала терапии циклосерином необходимо выделить культуры микроорганизмов и определить чувствительность штаммов к циклосерину. В случае туберкулёзной инфекции необходимо определить чувствительность штамма микобактерий к другим противотуберкулёзным препаратам.

Мониторинг при дозировании более 500 мг/сут. Пациенты, принимающие более 500 мг циклосерина в сутки, должны находиться под непосредственным наблюдением врача из-за возможного развития нежелательных реакций со стороны ЦНС. Концентрация циклосерина в плазме крови не должна превышать 30 мкг/мл.

Показания к отмене или снижению дозы. Лечение циклосерином необходимо отменить или уменьшить дозу при развитии аллергических дерматитов или симптомов интоксикации ЦНС: судороги, психоз, сонливость, угнетение, спутанность сознания, гиперрефлексия, головная боль, тремор, головокружение, периферический парез или дизартрия.

Судорожный синдром. Риск развития судорожного синдрома повышается у пациентов с хроническим алкоголизмом, поэтому применение циклосерина при данном состоянии противопоказано. Противосудорожные или седативные препараты могут быть эффективны для профилактики нейротоксических реакций.

Обязательный клинический мониторинг. При приёме циклосерина необходимо контролировать показатели ЭЭГ, гематологические показатели, выделительную функцию почек, концентрацию циклосерина в плазме крови и функцию печени.

Особый контроль при почечной недостаточности. У пациентов со сниженной функцией почек, принимающих более 500 мг/сут, концентрацию препарата в плазме необходимо контролировать не реже одного раза в неделю. Еженедельный контроль функции почек (креатинин, азот мочевины) обязателен. Такие пациенты требуют постоянного врачебного наблюдения.

Анемии при длительном лечении. Применение циклосерина и других противотуберкулёзных препаратов может вызвать недостаточность цианокобаламина (витамина B12) и фолиевой кислоты с развитием мегалобластной и сидеробластной анемий. При возникновении анемии в ходе лечения необходимо провести соответствующее обследование и лечение.

Нейропротекция. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая глутаминовую кислоту в дозе 500 мг 3–4 раза в сутки (до еды) и пиридоксин в дозе 200–300 мг/сут.

Психическое и физическое перенапряжение. Следует ограничить психическое напряжение пациентов и исключить возможные факторы перегрева (пребывание на солнце, горячий душ).

Лекарственная устойчивость и комбинированная терапия. В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии рекомендуется сочетание циклосерина с другими противотуберкулёзными препаратами.

Порфирия. Применение циклосерина может вызвать обострение порфирии у пациентов с данным заболеванием.

Вспомогательные вещества. Препарат КОКСЕРИН содержит краситель солнечный закат жёлтый и краситель Азорубин, которые могут вызывать аллергические реакции. Препарат также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

В период лечения циклосерином рекомендуется отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.). Это обусловлено возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, спутанность сознания, судороги).