Циклобензаприн (Cyclobenzaprine)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Циклобензаприн устраняет спазм скелетных мышц локального происхождения, не влияя на функцию мышц. Не выявлено эффективности циклобензаприна при мышечных спазмах, возникших вследствие заболевания ЦНС. На моделях животных циклобензаприн уменьшает или устраняет гиперактивность скелетных мышц. Согласно доклиническим исследованиям циклобензаприн не влияет на нервно-мышечный синапс или непосредственно на скелетные мышцы. Такие исследования показывают, что циклобензаприн действует на ЦНС преимущественно на уровне ствола головного мозга, а не на уровне спинного мозга, хотя дополнительное влияние на последний может способствовать общей способности циклобензаприна вызвать релаксацию скелетных мышц. Опыт показывает, что результатом действия циклобензаприна является снижение тонизирующей соматической двигательной активности вследствие влияния как на гамма (γ), так и на альфа (α) мотонейроны.

Фармакологические доклинические исследования продемонстрировали сходство между эффектами циклобензаприна и структурно родственных трициклических антидепрессантов, в том числе антагонизм к резерпину, потенцирование действия норадреналина, выраженные периферические и центральные антихолинергические эффекты, а также седативный эффект. Циклобензаприн приводит к увеличению (от легкой до умеренной степени) частоты сердечных сокращений у животных. Клиническая эффективность и безопасность. В ряде исследований показано превосходство циклобензаприна по показателям уменьшения боли в спине и шее, уменьшения болезненности мышц, выраженности спазма, увеличения амплитуды движений и ежедневной активности по сравнению с плацебо. В ходе 2 рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований циклобензаприн показал большую эффективность по сравнению с плацебо. Всего было рандомизировано 1405 пациентов с болью в спине и шее. Пациенты принимали либо циклобензаприн в дозе 2,5, 5 или 10 мг 3 раза в день, либо плацебо на протяжении 7 дней. У пациентов, принимавших циклобензаприн в дозе 5 или 10 мг, были достигнуты более высокие показатели по всем точкам эффективности: общее впечатление пациента от терапии, польза от лечения и уменьшение боли. На 7 день значительно большее количество пациентов, принимавших циклобензаприн во всех исследованных дозах, отметили уменьшение боли по сравнению с плацебо. Исследователи отмечали хорошую переносимость циклобензаприна. Сонливость и сухость во рту являлись наиболее частыми побочными эффектами, были выражены умеренно и зависели от дозы.

Всасывание. Средняя величина биодоступности циклобензаприна при приеме внутрь варьирует от 33 до 55 %. Максимальная концентрация (Cmax) циклобензаприна в плазме крови при пероральном введении составляет 5–35 нг/мл спустя 4 часа после приема, причем доза препарата (5, 10 или 20 мг) практически не влияет на Cmax.

Распределение. Циклобензаприн имеет высокую степень связывания с белками плазмы. Циклобензаприн характеризуется большим объемом распределения и участвует в энтерогепатической циркуляции.

Биотрансформация. Циклобензаприн подвергается эффекту первичного прохождения через печень после всасывания в кишечнике и метаболизируется в значительной степени. Цитохромы P450 изоформ Р2А, 2D6, в меньшей степени 3А4, участвуют в метаболизме посредством N-диметилирования, являющегося одним из окислительных способов метаболизма циклобензаприна.

Элиминация. Около 10–20 % препарата экскретируется через почки в виде глюкуронидов. При пероральном приеме выведение через почки происходит в большей степени, чем при внутривенном и внутримышечном. В моче определяется лишь незначительное количество неизмененного циклобензаприна. Циклобензаприн выводится довольно медленно, эффективный период полувыведения (T½) составляет 18 часов (диапазон от 8 до 37 часов; n=18); клиренс из плазмы составляет 0,7 л/мин. Несмотря на продолжительный T½, продолжительность фармакологического действия составляет 4–6 часов, однако у некоторых пациентов может длиться значительно дольше. При дозе циклобензаприна 10 мг и более достижение эффективной терапевтической концентрации происходит значительно быстрее, чем при дозе 5 мг. При приеме 3 раза в день препарат аккумулируется, достигая равновесного состояния в течение 3–4 дней, с концентрацией в плазме крови примерно в четыре раза превышающей концентрацию после приема однократной дозы.

Линейность (нелинейность). Циклобензаприн демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 2,5 до 10 мг.

Особые группы.

Лица пожилого возраста. Было проведено исследование по изучению фармакокинетики циклобензаприна у 12 пожилых добровольцев мужского и женского пола в возрасте 65–79 лет. Все добровольцы принимали циклобензаприн в дозе 5 мг перорально в виде таблеток 3 раза в день в течение 7 дней. На 8 день была принята последняя доза. Результаты сравнивались с результатами молодых добровольцев. Стационарная концентрация циклобензаприна у пожилых добровольцев после приема циклобензаприна в дозе 5 мг 3 раза в день была в 2 раза выше, чем у молодых добровольцев.

Печеночная недостаточность. В исследовании фармакокинетики участвовали 16 добровольцев мужского и женского пола в возрасте 41–67 лет с умеренной печеночной недостаточностью, связанной с алкоголизмом и оцененной по шкале Чайлда-Пью от 5 до 8 баллов. Все добровольцы принимали циклобензаприн в дозе 5 мг перорально в виде таблеток 3 раза в день в течение 7 дней. На 8 день была принята одна последняя доза. Стационарная концентрация циклобензаприна у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью после приема циклобензаприна в дозе 5 мг 3 раза в день была в 2 раза выше по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами. T½ у данной группы составил в среднем 46,2 часа (по сравнению с T½ = 18 часов у здоровых молодых добровольцев).

Дети. Данные отсутствуют.

• Лечение болезненного патологически повышенного тонуса и спазма поперечнополосатой мускулатуры при дорсопатии, дорсалгии, цервикалгии, люмбалгии, торакалгии, ишиасе (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 7,5 мг, 10 мг [1])

• Гиперчувствительность к циклобензаприну.
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или в течение 14 дней после их отмены.
• Период восстановления после перенесенного острого инфаркта миокарда.
• Нарушения сердечного ритма и проводимости, включая блокады проводящей системы сердца.
• Застойная сердечная недостаточность.
• Гипертиреоз.

• Пациенты пожилого возраста (применять только в случае острой необходимости; начинать с дозы 5 мг).
• Пациенты с легким нарушением функции печени (начинать с дозы 5 мг с постепенным увеличением).
• Задержка мочеиспускания в анамнезе.
• Закрытоугольная глаукома, повышенное внутриглазное давление.
• Одновременное применение с антихолинергическими препаратами.

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата циклобензаприна с участием беременных не проводились. Применение в период беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Нет данных об экскреции препарата в грудное молоко. Поскольку циклобензаприн структурно подобен трициклическим антидепрессантам, многие из которых, как известно, экскретируются в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При введении в дозах, до 10 раз превышающих рекомендуемую дозу у человека, циклобензаприн не оказывал отрицательного воздействия на фертильность и репродуктивный потенциал самцов и самок крыс.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 7,5 мг, 10 мг (взрослые): внутрь. По 5 мг каждые 8 часов, при необходимости можно увеличить дозу до 7,5–10 мг каждые 8 часов. Циклобензаприн следует применять только в течение короткого периода (до 2–3 недель).

Лица пожилого возраста: начинать принимать препарат с дозы 5 мг с постепенным увеличением дозы. В случае необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения частоты приема препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью: применение препаратов циклобензаприна у пациентов с нарушением функции почек не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью: применять с осторожностью у пациентов с легким нарушением функции печени, начиная с дозы 5 мг в день с постепенным увеличением дозы. В случае необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения частоты приема препарата. В связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности применения циклобензаприна у пациентов с более тяжелыми нарушениями функции печени применение препарата у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется.

Дети: безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Фарингит — Часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Нечасто

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Нечасто

Психические нарушения

Сонливость — Очень часто

Раздражительность — Часто

Беспокойство — Часто

Дезориентация — Нечасто

Бессонница — Нечасто

Психоз — Нечасто

Ажитация — Нечасто

Аномальные мысли и мечты — Нечасто

Галлюцинации — Нечасто

Подавленность — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Серотониновый синдром — Нечасто

Судороги — Нечасто

Атаксия — Нечасто

Дизартрия — Нечасто

Тремор — Нечасто

Конвульсии — Нечасто

Непроизвольные сокращения мышц — Нечасто

Гипертонус мышц — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Нарушение вкуса — Нечасто

Обморок — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто

Аритмия — Нечасто

Сердцебиение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Нечасто

Вазодилатация — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Очень часто

Боль в животе — Часто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Часто

Запор — Часто

Диарея — Часто

Тошнота — Часто

Рвота — Нечасто

Боль в области живота — Нечасто

Гастрит — Нечасто

Вздутие живота — Нечасто

Отёк языка — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Нечасто

Желтуха — Нечасто

Холестаз — Нечасто

Повышение активности АЛТ — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Отёк лица — Нечасто

Повышенное потоотделение — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащённое мочеиспускание — Нечасто

Задержка мочи — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Жажда — Нечасто

Недомогание — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Наиболее распространенными симптомами передозировки циклобензаприна являются сонливость и тахикардия. К менее частым проявлениям относятся тремор, возбуждение, кома, атаксия, артериальная гипертензия, невнятная речь, спутанность сознания, головокружение, тошнота, рвота и галлюцинации. К редким, но потенциально критическим проявлениям передозировки относятся остановка сердца, боль в груди, аритмия, тяжелая артериальная гипотензия, судороги и злокачественный нейролептический синдром. Нарушения на электрокардиограмме (ЭКГ), особенно изменения высоты или ширины комплекса QRS, являются клинически значимыми показателями передозировки циклобензаприна. Другие потенциальные последствия передозировки включают любые из признаков, указанных в разделе «Нежелательные лекарственные реакции».

При умышленной передозировке циклобензаприна часто встречается его применение в сочетании с несколькими лекарственными средствами, а также с алкоголем. После передозировки циклобензаприна симптомы отравления могут развиваться быстро, поэтому как можно скорее необходимо начать мониторинг состояния пациента в условиях стационара. Передозировка редко может приводить к летальному исходу.

Лечение. Общее. Для предупреждения возникновения редких, но потенциально критических проявлений необходимо провести ЭКГ и немедленно начать мониторинг сердечной деятельности. Следует также обеспечить проходимость дыхательных путей пациента, обеспечить внутривенный доступ и начать промывание желудка. Также необходимо наблюдение для выявления признаков угнетения ЦНС или дыхания, гипотонии, сердечной аритмии и/или блокады сердечной проводимости, судорог. Если в любое время в течение этого периода возникнут признаки отравления, потребуется более длительное наблюдение. При определении тактики лечения не следует ориентироваться на концентрацию препарата в крови. Диализ, вероятно, неэффективен из-за низкой концентрации препарата в плазме крови.

Деконтаминация ЖКТ. Всем пациентам, у которых подозревается передозировка, необходимо проводить деконтаминацию ЖКТ. Она должна включать промывание желудка большими объемами жидкости с последующим применением активированного угля. Если сознание спутано, следует обеспечить проходимость дыхательных путей до промывания желудка, вызывание рвоты противопоказано.

Сердечно-сосудистая система. Максимальная продолжительность QRS в стандартных отведениях ≥0,1 секунды может быть лучшим индикатором тяжести передозировки. Подщелачивание сыворотки крови до уровня pH 7,45–7,55 путем внутривенного введения бикарбоната натрия и гипервентиляции (в случае необходимости) следует проводить у пациентов с аритмией и/или расширением комплекса QRS. Уровень рН > 7,60 или рCO₂ < 20 мм рт. ст. нежелателен. Аритмии, которые не реагируют на терапию бикарбонатом натрия/гипервентиляцию, могут отвечать на лечение лидокаином, бретилиумом или фенитоином. Антиаритмические препараты класса IA и IC (например, хинидин, дизопирамид и прокаинамид) обычно противопоказаны.

ЦНС. Пациентам с депрессией ЦНС рекомендуется ранняя интубация из-за возможности резкого ухудшения состояния. Судороги следует контролировать с помощью бензодиазепинов или в случае неэффективности последних с помощью других противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала, фенитоина). Физостигмин не рекомендуется, за исключением лечения симптомов, угрожающих жизни и невосприимчивых к другим методам лечения, и только при условии стационарного лечения.

Психиатрическое наблюдение. Поскольку передозировка часто является преднамеренной, на этапе восстановления пациенты могут повторять попытки самоубийства с помощью других средств. Для таких пациентов может быть целесообразной консультация психиатра.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Благодаря структурной схожести с трициклическими антидепрессантами циклобензаприн может обусловливать опасные для жизни взаимодействия с ингибиторами МАО. Одновременное применение с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после их отмены противопоказано. Имеются сообщения о случаях развития серотонинового синдрома при одновременном применении циклобензаприна и ингибиторов МАО.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Имеются сообщения о случаях развития потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома на фоне одновременного применения циклобензаприна и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)

Имеются сообщения о случаях развития потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома на фоне одновременного применения циклобензаприна и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина.

Трициклические антидепрессанты

Имеются сообщения о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения циклобензаприна и трициклических антидепрессантов.

Трамадол

Циклобензаприн может повышать риск возникновения судорожных припадков у пациентов, применяющих трамадол. Имеются сообщения о случаях развития серотонинового синдрома при одновременном применении циклобензаприна и трамадола.

Бупропион

Имеются сообщения о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения циклобензаприна и бупропиона.

Меперидин (петидин)

Имеются сообщения о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения циклобензаприна и меперидина.

Верапамил

Имеются сообщения о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения циклобензаприна и верапамила.

Барбитураты и другие препараты, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС)

Циклобензаприн может усиливать действие барбитуратов и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Антихолинергические препараты

Из-за наличия атропиноподобного действия циклобензаприн следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих антихолинергические препараты.

Гуанетидин и аналогично действующие соединения

Циклобензаприн может блокировать антигипертензивное действие гуанетидина и аналогично действующих соединений.

Ограничение применения. Циклобензаприн следует применять только в течение короткого периода (до 2–3 недель), поскольку достаточных доказательств эффективности при применении препарата в течение более длительного времени нет, и поскольку патологический тонус и спазм поперечнополосатой мускулатуры при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, в основном непродолжительный, а специфическая терапия в течение длительного периода редко является оправданной. Не выявлено эффективности применения циклобензаприна для лечения мышечного спазма, связанного с заболеваниями головного или спинного мозга, или с детским церебральным параличом.

Серотониновый синдром. Развитие потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома было зарегистрировано при применении циклобензаприна в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, трамадолом, бупропионом, меперидином, верапамилом или ингибиторами МАО. Одновременное применение с ингибиторами МАО противопоказано. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, спутанность сознания, ажитация, галлюцинации), нарушения со стороны вегетативной нервной системы (такие как повышенное потоотделение, тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (в частности тремор, атаксия, гиперрефлексия, клонус, ригидность мышц) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Если развиваются указанные выше реакции, необходимо немедленно прекратить прием препарата и любых сопутствующих серотонинергических агентов и начать симптоматическое лечение. Если одновременное лечение циклобензаприном и другими серотонинергическими препаратами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения или при повышении дозы.

Эффекты, подобные возникающим при применении трициклических антидепрессантов. Циклобензаприн структурно подобен трициклическим антидепрессантам, например, амитриптилину и имипрамину. На фоне применения трициклических антидепрессантов сообщалось о случаях возникновения аритмии, синусовой тахикардии, увеличения времени проведения возбуждения в сердце, которые могут вызывать развитие инфаркта миокарда и инсульта. Циклобензаприн может усиливать действие алкоголя, барбитуратов и других препаратов, угнетающих ЦНС. Некоторые из более серьезных реакций со стороны ЦНС, сопровождавших прием трициклических антидепрессантов, были отмечены в краткосрочных исследованиях при применении циклобензаприна при других показаниях, кроме патологического тонуса и спазма поперечнополосатой мускулатуры при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, и в основном в дозах, превышающих рекомендованные. При возникновении клинически значимых симптомов со стороны ЦНС применение препарата следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация циклобензаприна в плазме крови у лиц пожилого возраста увеличивается. Также у пациентов пожилого возраста может быть увеличен риск возникновения побочных реакций со стороны ЦНС, таких как галлюцинации и спутанность сознания, и побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, которые могут приводить к обморокам и другим последствиям, а также риск развития лекарственных взаимодействий и влияния препарата на сопутствующие заболевания. В связи с этим циклобензаприн следует применять у пациентов пожилого возраста только в случае острой необходимости. Пожилым пациентам следует назначать препарат в начальной дозе 5 мг с постепенным увеличением дозы. В случае необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения частоты приема препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Концентрация циклобензаприна у пациентов с нарушением функции печени увеличивается. Данные пациенты обычно более чувствительны к препаратам с потенциальным седативным эффектом, включая циклобензаприн. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с легким нарушением функции печени, назначая его в начальной дозе 5 мг с постепенным увеличением дозы. В связи с недостаточностью данных о применении у пациентов с более тяжелыми нарушениями функции печени применение препарата у пациентов с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой степени не рекомендуется.

Атропиноподобное действие. Из-за наличия атропиноподобного действия циклобензаприн следует с осторожностью применять у пациентов с задержкой мочеиспускания в анамнезе, закрытоугольной глаукомой, повышенным внутриглазным давлением и пациентам, принимающим антихолинергические препараты.

Зависимость. Внезапная отмена препарата после длительного применения может в редких случаях вызывать тошноту, головную боль и недомогание. Эти симптомы не свидетельствуют о развитии зависимости.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В связи с риском возникновения таких нежелательных реакций как головокружение, утомляемость, сонливость, в период лечения пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.