Взрослые и дети в возрасте 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг: Рекомендуемая доза — 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь во время еды. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжёвывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить её пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив приём полной дозы.

Если пропуск в приёме дозы составляет менее 18 часов от обычного времени приёма, пациент должен как можно скорее принять препарат с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если доза пропущена более чем на 18 часов, пропущенную дозу принимать не нужно — следует продолжить приём по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приёма следует принять ещё одну таблетку.

Пожилые пациенты: Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: Коррекция дозы у взрослых или подростков (старше 12 лет, масса тела ≥35 кг) с расчётным КК ≥30 мл/мин не требуется. При снижении расчётного КК ниже 30 мл/мин в процессе лечения приём следует прервать. Коррекция дозы у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчётный КК <15 мл/мин) на постоянном гемодиализе не требуется; в дни проведения гемодиализа принимать после завершения сеанса. Следует избегать применения у пациентов с расчётным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин без постоянного гемодиализа. Отсутствуют данные для рекомендаций по дозированию у детей в возрасте до 12 лет с нарушением функции почек или у детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени: Коррекция дозы у пациентов с лёгкой (класс A по Чайлд-Пью) или средней (класс B по Чайлд-Пью) степенью тяжести печёночной недостаточности не требуется. Применение противопоказано при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью).

Дети: Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг не доказана.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

","

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100).

НЛР	Частота
Нарушения системы крови и лимфатической системы
Анемия	Нечасто
Нарушения психики
Необычные сновидения	Часто
Суицидальная идея и суицидальная попытка (у пациентов с ранее выявленными случаями депрессии или психиатрического заболевания)	Нечасто
Депрессия	Нечасто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Часто
Головокружение	Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Очень часто
Диарея	Часто
Рвота	Часто
Боль в области живота	Часто
Метеоризм	Часто
Диспепсия	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь	Часто
Ангионевротический отёк	Нечасто
Зуд	Нечасто
Крапивница	Нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
Усталость	Часто

Анемия не наблюдалась в клинических исследованиях препарата Фазы 3, но была выявлена в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного применения эмтрицитабина. Депрессия и суицидальные идеи не наблюдались в клинических исследованиях Фазы 3, но были выявлены в клинических исследованиях элвитегравира. Ангионевротический отёк и крапивница были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих тенофовира алафенамид; ангионевротический отёк — также при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

Описание отдельных нежелательных реакций

Метаболические показатели. Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Сообщалось также о случаях аутоиммунных нарушений (болезнь Грейвса, аутоиммунные гепатиты).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна.
Изменения концентрации креатинина в сыворотке крови. Кобицистат повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счёт ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию почек.
Изменения в лабораторных показателях обмена липидов. В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов на 144 неделе наблюдалось повышение показателей липидного спектра натощак относительно исходного уровня: концентрация общего холестерина, холестерина ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.
Снижение минеральной плотности костей у детей. После 48 недель лечения снижение МПК позвоночника и всего тела ≥4% было зарегистрировано у 2,1% подростков (12–<18 лет) и 12,2% детей (7–<12 лет, масса тела >25 кг).

","

Гиперчувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину.
Дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена).
Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования).
Дети до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствуют данные по режиму дозирования).
Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью).
Расчётный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин без постоянного гемодиализа (безопасность не установлена).
Беременность.
Период грудного вскармливания.
Совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью серьёзных или угрожающих жизни нежелательных реакций: алфузозин; амиодарон; хинидин; дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин; цизаприд; ловастатин, симвастатин; ломитапид; пимозид, луразидон; силденафил (для лечения лёгочной артериальной гипертензии); мидазолам (для приёма внутрь), триазолам (для приёма внутрь).
Совместное применение с сильными индукторами CYP3A: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифампицин; зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Совместное применение с дабигатрана этексилатом (субстрат P-gp).

","specialInstructions","

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС. Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом B или C подвергаются повышенному риску тяжёлых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени. Тенофовира алафенамид активен в отношении ВГВ; прерывание лечения у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ может быть связано с тяжёлыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг с клиническим и лабораторным наблюдением в течение нескольких месяцев после отмены. Безопасность и эффективность у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-1 и ВГС не доказана.

Заболевание печени. Безопасность и эффективность у пациентов с серьёзной исходной патологией печени не доказаны. Пациенты с уже имеющейся печёночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. При признаках обострения следует рассмотреть прерывание лечения.

Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию; имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов. К основным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы (ЦМВ-ретинит, микобактериальные инфекции, пневмоцистная пневмония). Сообщалось также о случаях аутоиммунных нарушений (болезнь Грейвса, аутоиммунные гепатиты).

Оппортунистические инфекции. Пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением.

Остеонекроз. Этиология считается многофакторной; сообщалось о случаях остеонекроза при прогрессирующей ВИЧ-инфекции и/или длительной кАРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за помощью при боли и ломоте в суставах.

Нефротоксичность. Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности при длительном воздействии низких уровней тенофовира. Рекомендуется оценка функции почек перед началом терапии и мониторинг по мере необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или признаков проксимальной тубулопатии следует рассмотреть прекращение применения.

Пациенты на гемодиализе. В основном следует избегать применения; допустимо у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе, если польза превышает риск.

Контрацепция. Пациенткам с детородным потенциалом следует использовать гормональный контрацептивный препарат, содержащий ≥30 мкг этинилэстрадиола и дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, либо альтернативный надёжный метод контрацепции.

Беременность. Применение противопоказано во время беременности. Женщины, забеременевшие во время терапии, должны быть переведены на альтернативный режим.

Влияние кобицистата на уровень креатинина. Кобицистат повышает концентрацию сывороточного креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции без воздействия на СКФ. Это необходимо учитывать при интерпретации функции почек; расчёт КК по формуле Кокрофта-Голта на основании сывороточного креатинина может давать заниженные результаты.

Дети. Сообщалось о снижении МПК у детей 7–<12 лет; долгосрочные эффекты не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для мониторинга.

","interactions","

Препарат не следует принимать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Препарат не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил (применяемыми для лечения инфекции ВГВ).

Исследования взаимодействия проводили с участием только взрослых пациентов.

Противогрибковые препараты системного действия. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки) повышает экспозицию элвитегравира: AUC ↑48%, Cmin ↑67%; концентрации кетоконазола и/или кобицистата могут увеличиваться. При совместном применении максимальная суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг; рекомендуется клинический мониторинг. Итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол: взаимодействие не изучено; ожидается увеличение концентраций указанных противогрибковых. Максимальная суточная доза итраконазола — не более 200 мг. При применении вориконазола рекомендуется оценка соотношения польза/риск.

Антимикобактериальные препараты. Рифабутин (150 мг через день): значительное снижение концентраций кобицистата (Cmin ↓66%) и элвитегравира (Cmin ↓67%); экспозиция 25-O-дезацетил-рифабутина увеличивается (AUC ↑525%). Совместное применение не рекомендуется. Если совместное применение необходимо, рекомендуемая доза рифабутина — 150 мг 3 раза в неделю по установленным дням; необходим усиленный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приёмом рифабутина (нейтропения, увеит).

Противосудорожные препараты. Карбамазепин (200 мг 2 раза в сутки) значимо снижает концентрации элвитегравира (AUC ↓69%, Cmin ↓97%) и кобицистата (AUC ↓84%, Cmin ↓90%); концентрации карбамазепина повышаются (AUC ↑43%). Совместное применение противопоказано. Совместное применение фенобарбитала и фенитоина также противопоказано.

Препараты для лечения вирусного гепатита C. Ледипасвир/Софосбувир: коррекция дозы при совместном применении не требуется. Концентрации ледипасвира (AUC ↑79%), метаболита GS-331007 (AUC ↑48%), кобицистата (AUC ↑53%) увеличиваются. Велпатасвир/Софосбувир: коррекция дозы не требуется; концентрации велпатасвира (AUC ↑50%), кобицистата (Cmin ↑103%) увеличиваются. Воксилапревир/Велпатасвир/Софосбувир: коррекция дозы не требуется; концентрации воксилапревира (AUC ↑171%) и кобицистата значительно увеличиваются.

Антибиотики группы макролидов. Кларитромицин: взаимодействие не изучено; концентрации кларитромицина и/или кобицистата могут изменяться. Дозирование кларитромицина основывается на КК с учётом влияния кобицистата на уровень сывороточного креатинина: при КК ≥60 мл/мин — коррекция дозы не требуется; при КК 30–60 мл/мин — дозу снизить на 50%. Телитромицин: взаимодействие не изучено; рекомендуется клинический мониторинг.

Глюкокортикостероиды, метаболизирующиеся под действием CYP3A. Глюкокортикостероиды, метаболизирующиеся под действием CYP3A (бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон): концентрации могут увеличиваться, что снижает концентрации кортизола и повышает риск развития системных эффектов (синдром Иценко-Кушинга, подавление функции надпочечников). Совместное применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск; следует рассмотреть применение беклометазона (менее зависимого от метаболизма CYP3A).

Антациды и препараты, содержащие поливалентные катионы. Антацид в форме суспензии, содержащей магний/алюминий: при одновременном приёме концентрация элвитегравира снижается (AUC ↓45%) вследствие локального комплексообразования. Рекомендуется разделить приём как минимум на 4 часа. Ожидается аналогичное снижение при применении других антацидов, добавок с кальцием или железом, буферных препаратов.

Пероральные противодиабетические препараты — бигуаниды. Метформин: взаимодействие не изучено; кобицистат обратимо ингибирует MATE1, концентрации метформина могут повышаться. Рекомендуется тщательное наблюдение и коррекция дозы метформина.

Наркотические анальгетики. Метадон (80–120 мг): фармакокинетически значимых взаимодействий не выявлено (AUC ↔). Коррекция дозы не требуется. Бупренорфин/Налоксон (16/4–24/6 мг): концентрации бупренорфина (AUC ↑35%, Cmin ↑66%) повышаются. Коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы. Ожидается повышение концентраций дроспиренона. Норелгестромин, норгестрел и этинилэстрадиол: клинически значимых изменений не выявлено. Норгестимат (0,180/0,215 мг): AUC ↑126%, Cmin ↑167%. Контрацептивный препарат должен содержать не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, либо должны использоваться альтернативные надёжные методы контрацепции. Следует избегать приёма препаратов с прогестагенами иными, чем дроспиренон или норгестимат.

Антиаритмические препараты. Дигоксин: Cmax ↑41%; рекомендуется контроль концентраций дигоксина. Дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон: взаимодействие не изучено; концентрации могут увеличиваться. Рекомендуется клинический мониторинг.

Бета-адреноблокаторы. Метопролол, тимолол: взаимодействие не изучено; концентрации бета-блокаторов могут увеличиваться. Рекомендуется клинический мониторинг; возможно снижение дозы.

Блокаторы кальциевых каналов. Амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил: взаимодействие не изучено; концентрации блокаторов кальциевых каналов могут увеличиваться. Рекомендуется клинический мониторинг.

Блокаторы рецепторов эндотелина. Бозентан: взаимодействие не изучено; совместное применение может привести к снижению экспозиций элвитегравира и/или кобицистата. Рекомендуется рассмотреть применение альтернативных антагонистов рецепторов эндотелина.

Прямые ингибиторы тромбина. Дабигатран: концентрации дабигатрана могут увеличиваться. Совместное применение противопоказано.

Прямые ингибиторы фактора Xa. Апиксабан, ривароксабан, эдоксабан: взаимодействие не изучено; концентрации прямых пероральных антикоагулянтов (ПАПД) могут повышаться, что увеличивает риск кровотечения. Совместное применение не рекомендуется.

Антагонисты витамина K. Варфарин: концентрации могут изменяться; рекомендуется контроль МНО.

Антиагреганты. Клопидогрел: ожидается снижение концентрации активного метаболита клопидогрела с уменьшением антиагрегантной активности. Совместное применение не рекомендуется. Прасугрел: клинически значимое влияние на концентрацию активного метаболита прасугрела не ожидается; коррекция дозы не требуется.

Ингаляционный бета-агонист. Салметерол: концентрации в плазме могут увеличиваться; риск серьёзных нежелательных реакций. Совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин (10 мг однократно): AUC ↑38%; коррекция дозы не требуется. Аторвастатин (10 мг однократно): AUC ↑160%; начинать с минимальной возможной дозы при тщательном мониторинге. Питавастатин: взаимодействие не изучено; концентрации могут увеличиваться, требуется осторожность. Правастатин, флувастатин: ожидается временное повышение концентраций; коррекция дозы не требуется. Ловастатин, симвастатин: совместное применение противопоказано.

Гиполипидемические препараты — ломитапид. Ломитапид: совместное применение противопоказано (метаболизм очень сильно зависит от CYP3A; риск значительного повышения трансаминаз).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Силденафил: совместное применение для лечения лёгочной артериальной гипертензии противопоказано; для лечения эректильной дисфункции — однократная доза не более 25 мг через 48 часов. Варденафил: не более 2,5 мг через 72 часа. Тадалафил для лёгочной артериальной гипертензии: требует осторожности и возможного снижения дозы; для лечения эректильной дисфункции — не более 10 мг через 72 часа.

Антидепрессанты. Сертралин: клинически значимых взаимодействий не выявлено; коррекция дозы не требуется. Трициклические антидепрессанты, тразодон, СИОЗС (в т.ч. эсциталопрам): взаимодействие не изучено; концентрации антидепрессантов могут увеличиваться. Рекомендуется осторожное постепенное увеличение дозы.

Иммунодепрессанты. Циклоспорин, сиролимус, такролимус: взаимодействие не изучено; концентрации могут увеличиваться. Рекомендуется терапевтический мониторинг концентраций.

Седативные/снотворные препараты. Триазолам (внутрь): совместное применение противопоказано. Мидазолам (внутрь): совместное применение противопоказано. Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем: концентрации могут увеличиваться; может потребоваться уменьшение дозы и мониторинг. Лоразепам: значимого влияния на концентрации не ожидается (выведение без участия CYP).

Противоподагрические препараты. Колхицин: концентрации могут увеличиваться. Может потребоваться снижение дозы колхицина. Пациентам с нарушением функции почек или печени совместное применение не рекомендуется.

Клинически значимые взаимодействия не выявлены и не ожидаются с энтекавиром, фамцикловиром, рибавирином, фамотидином и омепразолом.

","overdose","

Симптомы. Специфические данные о симптомах передозировки отсутствуют; при передозировке следует ориентироваться на профиль нежелательных реакций.

Лечение. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путём гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа (~30% дозы за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приёма). Тенофовир эффективно удаляется путём гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, удаляются ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе [1].

","actionMechanism","pharmacodynamic","

Механизм действия

Препарат является комбинированным средством с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образование провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства CYP3А. Кобицистат ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) и аналогом нуклеозида 2'-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид — это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат, при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата. Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) находились в диапазоне 0,02–1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,1–1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ 0,53 нМ).

Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Эмтрицитабин. Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013–0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,007–0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,007–1,5 мкМ).

Тенофовира алафенамид Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа B оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2,0–14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая субтипы A, B, C, D, E, F и G (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,10–12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,91–2,63 нМ).

Резистентность In vitro. Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами T66A/K, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру. Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности. Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию. В объединённом анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов, принимавших комбинацию в исследованиях Фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл при подтверждённом отсутствии вирусологического ответа, на 144 неделе или в момент досрочного прекращения приёма. До 144 недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1 от 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования (12 из 866 пациентов [1,4%]).
Перекрёстная резистентность. Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрёстной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру. Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрёстную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.

","pharmacokinetic","

Всасывание. После приёма внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приёма дозы для элвитегравира, через 3 часа — для кобицистата, через 3 часа — для эмтрицитабина и через 1 час — для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателей Cmax, AUC и Ctrough (среднее ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили: для элвитегравира — 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг·ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл; для кобицистата — 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг·ч/мл и 0,05 ± 0,13 мкг/мл; для эмтрицитабина — 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг·ч/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл. Средние значения в равновесном состоянии показателей Cmax и AUC для тенофовира алафенамида составили 0,16 ± 0,08 мкг/мл и 0,21 ± 0,15 мкг·ч/мл соответственно. Для элвитегравира показатели Cmax и AUC увеличивались на 22% и 36% при приёме с лёгкой пищей и на 56% и 91% при приёме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием лёгкой пищи и незначительно снижались (Cmax — на 24%, AUC — на 18%) при приёме с пищей с высоким содержанием жиров без клинически значимого влияния на усиление фармакологического действия элвитегравира. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием лёгкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приёмом препарата натощак, прием с лёгкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозицию тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (AUC приблизительно на 15% и 18% выше соответственно).

Распределение. Элвитегравир на 98–99% связывался с белками плазмы крови человека независимо от концентрации. Среднее отношение концентрации в плазме к концентрации в крови составляло 1,37. Кобицистат на 97–98% связывался с белками плазмы крови человека; среднее отношение концентрации в плазме к концентрации в крови составляло 2. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации. При пиковой концентрации в плазме среднее отношение концентрации в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации в сперме к концентрации в плазме — ~4,0. Связывание тенофовира с белками плазмы крови in vitro составляло <0,7%; связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo — приблизительно 80%.

Биотрансформация. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами UGT1A1/3. После приёма внутрь меченого [14C]-элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови (~94% циркулирующих радиоактивных соединений). Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях с незначительной противовирусной активностью. Кобицистат метаболизируется путём опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приёма внутрь [14C]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизменённого кобицистата. Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. После приёма [14C]-эмтрицитабина полное выведение дозы осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (~4% от дозы). Для тенофовира алафенамида метаболизм является основным способом выведения (>80% пероральной дозы). In vitro тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином A в МКПК и макрофагах, а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира, который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 и минимально метаболизируется CYP3A4.

Элиминация. После приёма внутрь [14C]-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом (гепатобилиарная экскреция), 6,7% — с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы составляет приблизительно 12,9 часа. После приёма внутрь [14C]-кобицистата 86% дозы выводилось с калом и 8,2% — с мочой; медиана конечного периода полувыведения кобицистата — приблизительно 3,5 часа. Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками (приблизительно 86% с мочой и приблизительно 14% с калом); общий клиренс составлял в среднем 307 мл/мин; период полувыведения после приёма внутрь — приблизительно 10 часов. Почечная экскреция неизменённого тенофовира алафенамида с мочой составляет менее 1% дозы; медиана времени полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится почками посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов.

Возраст, пол и этническая принадлежность. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью.
Дети. Экспозиции у 24 пациентов-подростков в возрасте от 12 до <18 лет были схожими с экспозициями у ранее не получавших лечения взрослых. Средние экспозиции у детей в возрасте от 6 до <12 лет (≥25 кг; n = 23) были выше (от 20 до 80%), чем у взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками и пациентами с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётный КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (расчётный КК <30 мл/мин) была выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчётный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида не наблюдалось; экспозиции эмтрицитабина и тенофовира были значительно выше.
Пациенты с нарушением функции печени. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс B по Чайлд-Пью) и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит. Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени выявлено не было.
Беременность. Терапия во втором и третьем триместрах приводит к снижению экспозиции элвитегравира на 24% и 44% (AUC) соответственно и кобицистата на 44% и 59% (AUC) по сравнению с послеродовым периодом.

","pregnancy","

Беременность. Соответствующие и строго контролируемые исследования применения у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности). Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата или эмтрицитабина на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие. Терапия кобицистатом и элвитегравиром во втором и третьем триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребёнку. В связи с этим применение противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии, должны быть переведены на альтернативный режим [1]. Применение препарата должно сопровождаться применением эффективных методов контрацепции.

Лактация. Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в человеческое молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко. Недостаточно информации о влиянии на новорождённых/младенцев. Применение противопоказано в период грудного вскармливания. Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание [1].

","fertility","

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало [1].

","precautions","

У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе хронический активный гепатит B или C.
У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ.
Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол.
Антибиотики группы макролидов: телитромицин.
Противодиабетические препараты: метформин.
Пероральные контрацептивные препараты, содержащие дроспиренон в качестве прогестагена.
Антиаритмические средства: дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон.
Блокаторы рецепторов эндотелина: бозентан.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: аторвастатин, питавастатин.
Тадалафил для лечения лёгочной артериальной гипертензии.
Совместное применение с рифабутином не рекомендуется.
Глюкокортикостероиды, метаболизирующиеся под действием CYP3A (бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон): совместное применение не рекомендуется.
Антикоагулянты: апиксабан, ривароксабан, эдоксабан — совместное применение не рекомендуется.
Антиагреганты: клопидогрел — совместное применение не рекомендуется.
Ингаляционный бета-агонист: салметерол — совместное применение не рекомендуется.
Следует избегать совместного применения с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил (применяемыми для лечения ВГВ).
Следует избегать совместного применения с другими препаратами для лечения ВИЧ-инфекции.
Следует избегать совместного применения с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими прогестаген иной, чем дроспиренон или норгестимат.
Колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени — следует избегать совместного применения.

","indications","

Показание

Лекарственная форма

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1]

","drivingInstructions","

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о возможных случаях головокружения во время лечения [1].

","icd10",[200,212,219],{"_201":202,"_164":203,"_162":204,"_205":202,"_159":206,"_5":207,"_208":209,"_210":211},"drugGeotarID","B20","Human immunodeficiency virus [HIV] disease resulting in infectious and parasitic diseases","Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней","drugICD10CodeShort","QjIw","DrugICD10","code","I(A00-B99).B20-B24.B20","level","3",{"_201":213,"_164":214,"_162":215,"_205":213,"_159":216,"_5":207,"_208":217,"_210":218},"B20.8","HIV disease resulting in other infectious and parasitic diseases","Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней","QjIwLjg","I(A00-B99).B20-B24.B20.8","4",{"_201":220,"_164":221,"_162":222,"_205":220,"_159":223,"_5":207,"_208":224,"_210":218},"B20.9","HIV disease resulting in unspecified infectious or parasitic disease","Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточненных инфекционных и паразитарных болезней","QjIwLjk","I(A00-B99).B20-B24.B20.9","atc",[227],{"_201":228,"_164":229,"_162":230,"_159":231,"_5":232,"_208":231,"_210":233},"J.05.A.R.18","Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide, Elvitegravir And Cobicistat","Эмтрицитабин, тенофовир алафенамид, элвитегравир и кобицистат","J05AR18","DrugATC","5","contraindicationsList","precautionsList","adverseEffectList",[],"pharmGroupList","","substanceType","Группировочное","structure","[?] ","image",{"_40":246,"_247":10},"/images/substance-placeholder.jpg","isPlaceholder","esklp",{"_250":251,"_252":-5},"esklpList",[],"isInnVital","aggregatedEsklpGroups",[],"entityId","https://www.lsgeotar.ru/substances/cobicistat-tenofoviri-alaphenamide-elvitegravir-emtricitabine-ABfR/drugs","substanceDrugs",[259,276],{"_42":260,"_273":126,"_274":275},{"_261":239,"_262":263,"_264":126,"_265":266},"query","pageSize",25,"page","filters",[267],{"_5":268,"_162":-5,"_269":270,"_271":272},"drugINNAtomic","values",[160],"operator","IN","total","items",[],{"_277":278,"_320":321},"facets",[279,284,288,292,296,300,304,308,312,316],{"_162":280,"_281":282,"_274":283},"Лекарственная форма","propertyId","drugDosageForm",[],{"_162":285,"_281":286,"_274":287},"Вид ТН","drugTNType",[],{"_162":289,"_281":290,"_274":291},"Нормативный список ТН","drugTNList",[],{"_162":293,"_281":294,"_274":295},"Способ применения","drugDosageType",[],{"_162":297,"_281":298,"_274":299},"Список наркотических средств и психотропных веществ","drugNarcoticList",[],{"_162":301,"_281":302,"_274":303},"Условия отпуска из аптек","drugDispensingCondition",[],{"_162":305,"_281":306,"_274":307},"Противопоказания","drugContraindicationStd",[],{"_162":309,"_281":310,"_274":311},"Применение с осторожностью","drugUseCautionStd",[],{"_162":313,"_281":314,"_274":315},"Статус регистрационного удостоверения в РФ","drugRegistrationStatus",[],{"_162":317,"_281":318,"_274":319},"Дата регистрации ТН","drugTNRegistrationDate",[],"searchParameters",{"_261":239,"_262":263,"_264":126,"_265":322},[323],{"_5":268,"_162":-5,"_269":324,"_271":272},[160],"pages/PagesLayout","actionData","errors"]

Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин (Cobicistat + Tenofoviri alaphenamide + Elvitegravir + Emtricitabine)