Фактор свертывания крови VIII + Фактор Виллебранда (Coagulation Factor VIII + Willebrand factor)

Механизм действия. Комплекс ФVIII/ФВ состоит из двух белковых молекул с различными физиологическими функциями [1][2][3][4].

Фактор свертывания крови VIII: при введении пациентам с гемофилией А связывается с эндогенным ФВ в кровотоке. Активированный ФVIII является кофактором активированного фактора IX (ФIXа), который ускоряет переход фактора X в активированный фактор X (ФXа). ФXа необходим для превращения протромбина в тромбин, который в свою очередь превращает фибриноген в фибрин с образованием кровяного сгустка [1][2].

Гемофилия А — наследственное, сцепленное с полом нарушение свёртывающей системы крови, обусловленное дефицитом ФVIII, в результате которого у пациентов развиваются профузные кровотечения или кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы как в результате травм и хирургических вмешательств, так и спонтанно. Заместительная терапия повышает уровень ФVIII в плазме и тем самым временно корригирует дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости [1].

Фактор Виллебранда: выполняет две основные функции:

• Обеспечивает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию в месте повреждения сосуда (связываясь с субэндотелиальным слоем и мембраной тромбоцитов), что обеспечивает первичный гемостаз — уменьшение времени кровотечения. Этот эффект проявляется немедленно и зависит от уровня полимеризации белка (в большой мере — от присутствия мультимеров с высокой молекулярной массой) [1][2][3][4].
• Защищает ФVIII от быстрой деградации, связывая и стабилизируя его в циркуляции. При введении чистого ФВ (с низким содержанием ФVIII) нормализация уровня ФVIII:C происходит в качестве вторичного эффекта после первой инфузии; при введении препаратов ФВ, содержащих ФVIII, нормализация ФVIII:C происходит немедленно после первой инфузии [2][3][4].

Фактор свертывания крови VIII.

По данным фармакокинетического исследования у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А (ФVIII ≤ 1 %), n=18, доза 50 МЕ/кг (Иммунат):

После введения препарата примерно 2/3–3/4 ФVIII остаётся в кровотоке [3][4]. Активность ФVIII:C в плазме должна составлять 80–120 % от прогнозируемой [3][4]. Выведение ФVIII двухфазное: T½ первой фазы — 3–6 ч, второй — 8–18 ч (в среднем 15 ч); клиренс — 3,37 мл/ч/кг [3][4].

Tмакс ФVIII (Гемате П): 1–1,5 ч после введения [2].

Фактор Виллебранда.

По данным фармакокинетических исследований у пациентов с болезнью Виллебранда (Вилате/Вилате Нео, n=24, типы 1, 2, 3; Гемате П, n=28):

• Период полувыведения ФВ (Вилате/Вилате Нео): в среднем 23,3 ч (18–39,7 ч) [3][4]
• Период полувыведения ФВ (Гемате П, двухкамерная модель): в среднем 9,9 ч (2,8–51,1 ч); начальный T½ — 1,47 ч (0,28–13,86 ч) [2]
• Средняя AUC (Вилате/Вилате Нео): 1981 ч·% [3][4]; (Гемате П): 1664 МЕ/дл·ч [2]
• Среднее время удержания (Гемате П): 13,7 ч (3,0–44,6 ч) [2]
• Средний клиренс (Вилате/Вилате Нео): 3,29 мл/ч/кг (1,95–3,76) [3][4]; (Гемате П): 4,81 мл/кг/ч [2]
• Увеличение ристоцетин-кофакторной активности (Вилате/Вилате Нео): в среднем 1,56 %/МЕ/кг (1,19–1,83) [3][4]; (Гемате П): 1,9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) (0,6–4,5) [2]
• Tмакс ФВ (Гемате П): около 50 мин после введения [2]

Биотрансформация: препараты являются биологическими белками плазмы крови человека. Не метаболизируются системой цитохрома P450.

• Гиперчувствительность к фактору свертывания крови VIII и/или к фактору Виллебранда.

• Пациенты с болезнью Виллебранда и известными клиническими/лабораторными факторами риска тромбообразования (отсутствие периоперационной профилактики, ожирение, онкологические заболевания и пр.) [1][2][3][4].
• Пациенты с существующими сердечно-сосудистыми факторами риска (повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений на фоне заместительной терапии ФVIII) [1].
• Пациенты с группами крови А(II), В(III) или АВ(IV) при введении высоких/повторных доз (риск гемолиза вследствие гемагглютининов анти-А и анти-В) [1][2].
• Пациенты с иммунодефицитом или гемолитической анемией (повышенный риск тяжёлого течения инфекции парвовирусом В19) [1].
• Беременные пациентки (риск передачи парвовируса В19 плоду) [1].
• Дети до 6 лет (ограниченные данные, Иммунат) [1]; дети с 6 до 18 лет (Вилате) [3].
• Пациенты, ранее не получавшие лечение РНП (безопасность и эффективность Гемате П у РНП не установлены) [2].

Беременность. Лактация. Болезнь Виллебранда наследуется аутосомно; проявления у женщин могут быть более выраженными в связи с менструацией, беременностью и родами [2]. На основании данных пострегистрационного исследования возможно применение заменителей ФВ для лечения и профилактики кровотечений [2]. Клинические данные о заместительной терапии ФВ во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют [2]. Применение препарата при беременности и в период кормления грудью возможно только по строгим показаниям, с учётом того, что роды связаны с повышенным риском кровотечения у таких пациенток [3][4].

Беременность. Лактация. Гемофилия А. В связи с тем, что гемофилия А крайне редко развивается у женщин, опыт применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует [1][4] или ограничен [2][3]. Применение допустимо только при наличии строгих показаний [1][3][4].

Влияние препарата на фертильность не установлено [1]. Данные о влиянии на фертильность для Гемате П, Вилате и Вилате Нео в источниках не указаны.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии и болезни Виллебранда [1][2][3][4].

Способ введения: внутривенно медленно. Максимальная скорость инфузии: не более 2 мл/мин [1]; не более 4 мл/мин [2]; 2–3 мл/мин [3][4].

Мониторинг лечения: В течение курса лечения рекомендуется определять уровни ФVIII в плазме для коррекции дозы и частоты введения. При обширных хирургических вмешательствах мониторинг коагулологических показателей (активность ФVIII:C) обязателен [1][2][3][4].

Гемофилия А — лечение по требованию (взрослые и дети):

Расчёт дозы основывается на следующей формуле: Необходимое число МЕ = масса тела (кг) × желаемое повышение ФVIII (% или МЕ/дл) × 0,5

Одна МЕ активности ФVIII, введённая на 1 кг массы тела, повышает активность ФVIII в плазме приблизительно на 2 % (2 МЕ/дл) [1][2][3][4].

Длительная профилактика при гемофилии А: 20–40 МЕ/кг с интервалом 2–3 дня [1][2][3][4]. У детей младшего возраста могут потребоваться более частые введения или более высокие дозы [1][2][3][4].

Болезнь Виллебранда

• Расчёт дозы: 1 МЕ/кг ФВ (ФВ:РК) повышает активность ФВ приблизительно на 2 % [2][3][4].
• Обычная доза: 20–50 МЕ/кг [3][4]; 40–80 МЕ/кг ФВ и 20–40 МЕ/кг ФVIII на кг массы тела [2].
• Начальная доза при типе 3 БВ: 50–80 МЕ/кг [3][4]; до 80 МЕ/кг ФВ [2].
• Целевые уровни при хирургической профилактике: ФВ:РК ≥ 60 МЕ/дл и ФVIII:C ≥ 40 МЕ/дл [3][4]; ФВ:RCo > 0,6 МЕ/мл (60 %) и ФVIII:C > 0,4 МЕ/мл (40 %) [2].

Введение начинать за 1–2 ч до хирургического вмешательства; повторять каждые 12–24 ч. При длительном лечении необходим мониторинг ФVIII:C во избежание его чрезмерного повышения и тромботических осложнений [2][3][4].

Длительная профилактика при БВ: 20–40 МЕ/кг 2–3 раза в неделю [3][4].

Поскольку препарат Иммунат содержит относительно высокое количество ФVIII по сравнению с ФВ, лечащий врач должен принять во внимание, что продолжительное лечение может вызвать чрезмерное повышение уровня ФVIII:C [1][2].

Дети

• Вилате — с 6 лет [3]; Вилате Нео — с рождения (0 лет) [4]; Гемате П — 0–18 лет [2]; Иммунат — с осторожностью у детей < 6 лет (ограниченные данные) [1].
• Дозирование у детей основано на массе тела; при гемофилии А у детей 6–<12 лет в части препаратов для расчёта дозы применяется коэффициент 0,6 вместо 0,5 [3].

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы: случаев передозировки не зарегистрировано [1][3][4]. Симптомов передозировки ФVIII и ФВ не наблюдалось [2]. При избыточном введении нельзя исключить риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений, особенно при применении препаратов с высоким соотношением ФVIII/ФВ [1][2][3][4]. У пациентов с группами крови А(II), В(III) или АВ(IV) возможно развитие гемолиза [1].

Лечение: лечение тромбозов — согласно стандартам медицинской помощи [2].

Исследования взаимодействия не проводились [1][2][3][4]. Данные о клинически значимых взаимодействиях с конкретными группами препаратов отсутствуют [1][3][4].

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами и растворителями или вводить одновременно, используя один и тот же инфузионный раствор [3][4]. Для растворения и введения применять только набор, входящий в комплект с препаратом [3].

Прослеживаемость биологических препаратов. С целью улучшения прослеживаемости необходимо отчётливо регистрировать наименование и номер серии вводимого препарата, сохраняя связь между пациентом и серией препарата [1][2][3][4].

Реакции гиперчувствительности. Возможно развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа, вплоть до анафилактического шока. Пациентов следует информировать о ранних признаках: крапивница, генерализованная крапивница, сыпь, приливы, зуд, отёк (включая лица и век), чувство сдавленности в груди, свистящее дыхание, одышка, боль в груди, тахикардия, артериальная гипотензия. При появлении симптомов — немедленно прекратить введение, провести стандартную противошоковую терапию [1][2][3][4].

Нейтрализующие антитела к ФVIII. Образование ингибиторов к ФVIII является известным осложнением лечения гемофилии А. Ингибиторы — IgG-иммуноглобулины, измеряемые в единицах Бетесда (БЕ)/мл. Риск наиболее высок в первые 50 введений, но сохраняется пожизненно. Всех пациентов следует контролировать на предмет выработки ингибиторов. При недостижении ожидаемых уровней ФVIII или неэффективном контроле кровотечения — провести тест на ингибиторы. При высоком титре ингибиторов рассмотреть альтернативные методы лечения [1][2].

Нейтрализующие антитела к ФВ. У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно типа 3, возможно образование ингибиторов к ФВ. При недостижении ожидаемой ФВ:РК-активности или неэффективном контроле кровотечения — провести анализ на ингибиторы к ФВ. При высоком титре рассмотреть альтернативное лечение [1][2][3][4].

Тромбоэмболические осложнения. Существует риск тромбозов у пациентов с болезнью Виллебранда при наличии клинических/лабораторных факторов риска. Необходим мониторинг ФVIII:C при длительном лечении во избежание его чрезмерного повышения. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями [2][3][4].

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с существующими сердечно-сосудистыми факторами риска заместительная терапия ФVIII может увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений [1].

Инфекционная безопасность. Препараты получены из донорской плазмы человека. Несмотря на многоэтапные меры контроля, полностью исключить риск передачи инфекционных агентов невозможно, включая неизвестные или недавно выявленные вирусы. Принятые меры эффективны против оболочечных вирусов (ВИЧ, гепатит В, гепатит С), а также безоболочечного вируса гепатита А; могут быть ограниченно эффективны в отношении парвовируса В19 [1][2][3][4]. Пациентам, регулярно получающим препараты ФVIII из плазмы, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В [1].

Гемолиз. Препарат Иммунат содержит гемагглютинины анти-А и анти-В. При введении в высоких/повторных дозах пациентам с группами крови А(II), В(III) или АВ(IV) возможно развитие гемолиза. В таких случаях необходим мониторинг гематокрита и лабораторные тесты на гемолиз [1][2].

Натрий. Препараты могут содержать клинически значимое количество натрия (Иммунат: 9,8 мг Na на флакон 250/500 МЕ; 19,6 мг Na на флакон 1000 МЕ); следует учитывать у пациентов на диете с ограничением натрия [1].

Дети. Применение Вилате — с 6 лет [3]; Вилате Нео — с рождения [4]; Гемате П — с рождения [2]; Иммунат — с осторожностью у детей < 6 лет [1].

Информация о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствует [1].

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2][3][4].