Ко-тримоксазол (Co-trimoxazolum)

Комбинированный антибактериальный препарат.

Два действующих вещества оказывают синергическое действие, блокируя два последовательных фермента биосинтеза фолиновой кислоты в микроорганизмах: сульфаметоксазол конкурентно ингибирует дигидроптероатсинтазу (препятствует включению ПАБК в дигидрофолиевую кислоту), триметоприм ингибирует дигидрофолатредуктазу (препятствует восстановлению дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой). Благодаря двойной блокаде бактерицидное действие in vitro достигается в концентрациях, при которых каждый компонент в отдельности оказывает лишь бактериостатический эффект. Препарат также нередко активен в отношении штаммов, устойчивых к одному из его компонентов.

Спектр антибактериальной активности охватывает широкий круг грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов.

Обычно чувствительные (МПК <80 мг/л по сульфаметоксазолу): Branhamella catarrhalis; Haemophilus influenzae (включая β-лактамаза-продуцирующие штаммы), H. parainfluenzae; Escherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Enterobacter cloacae, E. aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, S. liquefaciens, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia pseudomallei; а также (по клиническому опыту) Brucella spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные (МПК 80-160 мг/л): Staphylococcus aureus (MSSA и MRSA), Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные), Streptococcus pneumoniae (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, Salmonella typhi, S. enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter lwoffii, A. anitratus (A. baumannii), Aeromonas hydrophila.

Устойчивые (МПК >160 мг/л): Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.

Всасывание

После перорального приема триметоприм и сульфаметоксазол быстро и полностью всасываются в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при пероральном применении обоих компонентов составляет около 100 %. Через 1-4 ч после однократного приема 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола максимальные концентрации в плазме составляют: триметоприм - 1,5-3 мкг/мл; сульфаметоксазол - 40-80 мкг/мл. При многократном приеме каждые 12 ч равновесные минимальные концентрации через 2-3 дня стабилизируются в пределах 1,3-2,8 мкг/мл для триметоприма и 32-63 мкг/мл для сульфаметоксазола.

При внутривенном введении максимальная концентрация в плазме, определяемая через 1 ч, выше, чем после перорального приема эквивалентной дозы, и достигается быстрее. Концентрация в плазме, период полувыведения и степень экскреции с мочой при в/в введении в целом сопоставимы с пероральным путем введения.

Распределение

Объем распределения: триметоприм - около 1,6 л/кг; сульфаметоксазол - около 0,2 л/кг. Связывание с белками плазмы: триметоприм - 37 %; сульфаметоксазол - 62 %.

Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол, проникает в невоспаленные ткани предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, слюну, ткань легких, желчь; в спинномозговую жидкость и водянистую влагу глаза оба компонента проникают одинаково. Оба вещества в значительных количествах переходят из крови в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости с концентрациями, превышающими МПК большинства чувствительных микроорганизмов.

У беременных триметоприм и сульфаметоксазол обнаруживаются в плаценте, крови пуповины, околоплодных водах и тканях плода (печень, легкие); концентрации триметоприма у плода близки к материнским, сульфаметоксазола - ниже.

Оба вещества выделяются с грудным молоком; концентрации триметоприма в молоке близки к плазменным, сульфаметоксазола - несколько ниже.

Биотрансформация

Около 30 % дозы триметоприма подвергается метаболизму. По данным исследований in vitro с печеночными микросомами, в окислительном метаболизме триметоприма могут участвовать изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9. Основные метаболиты - 1- и 3-оксиды и 3'- и 4'-гидроксипроизводные; часть метаболитов обладает антимикробной активностью.

Около 80 % дозы сульфаметоксазола метаболизируется в печени, преимущественно путем N₄-ацетилирования (около 40 %) и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Первая ступень окислительного метаболизма (образование производных гидроксиламина) катализируется изоферментом CYP2C9.

Элиминация

Периоды полувыведения близки: триметоприм - в среднем 10 ч; сульфаметоксазол - в среднем 11 ч. Оба вещества и их метаболиты выводятся почти исключительно почками (клубочковая фильтрация + канальцевая секреция); концентрации в моче значительно превышают плазменные. Около 2/3 дозы триметоприма и 1/5 дозы сульфаметоксазола выводятся в неизменённом виде. Общий плазменный клиренс: триметоприм - 1,9 мл/мин/кг; сульфаметоксазол - 0,32 мл/мин/кг. Небольшое количество выводится с желчью.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При клиренсе креатинина 15-30 мл/мин периоды полувыведения обоих компонентов возрастают, что требует коррекции дозы. Перитонеальный диализ (фракционный и непрерывный) существенно не влияет на выведение; при гемодиализе и гемофильтрации концентрации в плазме значительно снижаются. Рекомендуется дополнительная доза (50 % стандартной) после каждого сеанса гемодиализа. У детей с КК <30 мл/мин клиренс триметоприма снижается, период полувыведения возрастает.

Печеночная недостаточность. При умеренной и тяжелой степени нарушения функции печени фармакокинетика ко-тримоксазола существенно не отличается от таковой у здоровых добровольцев.

Муковисцидоз. У пациентов с муковисцидозом повышены почечный клиренс триметоприма и метаболический клиренс сульфаметоксазола; суммарный плазменный клиренс обоих компонентов возрастает, период полувыведения снижается.

Пациенты пожилого возраста. Вследствие физиологического снижения КК с возрастом ожидается снижение почечного и общего клиренса триметоприма. Фармакокинетика сульфаметоксазола менее зависима от возраста (почечный клиренс составляет лишь 20 % от общего).

Дети. Фармакокинетика зависит от возраста: у детей до 2 мес скорость выведения снижена; затем скорость выведения и общий клиренс возрастают, период полувыведения уменьшается. Изменения наиболее выражены у детей 1,7-24 мес и уменьшаются с возрастом.

• Гиперчувствительность к ко-тримоксазолу, сульфаметоксазолу, триметоприму, другим сульфаниламидам.
• Выраженные поражения паренхимы печени.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <15 мл/мин) [1][2][3].
• Перитонеальный диализ [1].
• Заболевания крови: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, мегалобластная анемия вследствие дефицита фолиевой кислоты, В₁₂-дефицитная анемия [1][2]; в т. ч. наличие в анамнезе лекарственной иммунной тромбоцитопении, связанной с применением триметоприма и/или сульфонамидов [2][3].
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (вероятность появления гемолиза) [1][3].
• Беременность и период лактации [3]; III триместр беременности - противопоказан по всем источникам [1][2].
• Острая порфирия [3] или риск ее развития [2].
• Комбинация с дофетилидом [1][2][3], паклитакселом и амиодароном [1][2].
• Одновременное применение с клозапином (обладает способностью вызывать агранулоцитоз) [1][2].
• Детский возраст до 6 недель [1] (для суспензии); до 6 лет [3] (для таблеток).

Рекомендации по FDA - категория С.

Беременность

Триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер; безопасность при беременности у человека не установлена. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие ко-тримоксазола во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых пороков, дефектов мочевыводящих путей, расщелины рта и косолапости [3]. Исследования "случай-контроль" показали связь между воздействием антагонистов фолиевой кислоты и врождёнными дефектами [3]. По источнику [1], риск развития врожденных аномалий при применении на ранних сроках не подтвержден, однако нельзя исключить повышение риска спонтанных абортов в первом триместре [1]. У животных очень высокие дозы триметоприма и сульфаметоксазола вызывали пороки развития плода, типичные для недостаточности фолиевой кислоты [1][2][3].

По источнику [3], применение ко-тримоксазола во время беременности противопоказано. По источникам [1][2], в I-II триместре назначается только если ожидаемая польза превосходит возможный риск; если препарат используется во время беременности - рекомендован прием фолиевой кислоты.

Применение в III триместре беременности противопоказано по всем источникам: сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за связывание с альбумином плазмы → риск ядерной желтухи у новорожденных, особенно недоношенных и детей с дефицитом Г6ФД [3].

Лактация

Оба компонента проникают в грудное молоко. Уровни в грудном молоке составляют примерно 2-5 % рекомендуемой суточной дозы для детей старше 2 мес [3]. Следует избегать применения на поздних сроках беременности и кормящим матерям при наличии особого риска гипербилирубинемии у матери или ребёнка [3]. Особая осторожность - при грудном вскармливании желтушных, больных, стрессовых или недоношенных детей и детей с дефицитом Г6ФД [3]. По источнику [3], применение в период лактации противопоказано; по источнику [2] - рекомендуется рассмотреть прекращение грудного вскармливания.

Сведений о влиянии ко-тримоксазола на фертильность не приводится.

Суспензия для приема внутрь

Взрослые и дети старше 12 лет (с интервалом 12 ч):

- Стандартная доза: 20 мл утром + 20 мл вечером.

- Минимальная доза и при длительном лечении (>14 сут): 10 мл утром + 10 мл вечером.

- Повышенная доза (особо тяжёлые случаи): 30 мл утром + 30 мл вечером.

Дети в возрасте от 6 недель до 12 лет (с интервалом 12 ч):

При тяжелых инфекциях дозы для детей можно увеличить на 50 %.

Особые режимы дозирования

- Мягкий шанкр: 20 мл × 2 р/сут; при отсутствии заживления через 7 дней возможно продление ещё на 7 дней.

- Острые неосложненные ИМП у женщин: разовый прием 40-60 мл, предпочтительно вечером после еды.

- Пневмония P. jirovecii (лечение): до 20 мг/кг триметоприма и 100 мг/кг сульфаметоксазола/сут, разделенные на равные дозы каждые 6 ч, 14 дней.

- Профилактика P. jirovecii (взрослые и дети >12 лет): 960 мг (20 мл суспензии) в сутки.

- Профилактика P. jirovecii (дети <12 лет): триметоприм 150 мг/м²/сут + сульфаметоксазол 750 мг/м²/сут в 2 приема, 3 дня подряд в неделю (суточный максимум: 320 мг + 1600 мг).

- Нокардиоз: 60–80 мл/сут в течение не менее 3 мес (иногда до 18 мес).

Нарушение функции почек

Гемодиализ: обычная доза + дополнительно 1/2 стандартной дозы после каждого сеанса.

Перитонеальный диализ: не рекомендуется.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Вводится только внутривенно капельно. Перед введением необходимо разводить. Допустимые растворители: 5 % и 10 % раствор глюкозы; 0,9 % раствор NaCl; раствор Рингера; 0,45 % NaCl + 2,5 % глюкоза.

Продолжительность инфузии: 60-90 мин.

Взрослые: обычно по 2 ампулы (10 мл) каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях дозы можно увеличить на 50 %.

Пневмония P. jirovecii (лечение): 100 мг сульфаметоксазола + 20 мг триметоприма/кг/сут в 2 и более разделенных дозах; максимальный курс - 14 дней. Целевая концентрация триметоприма в плазме ≥5 мкг/мл.

Токсоплазмоз: режим аналогичен профилактике пневмоцистной пневмонии; единого мнения нет [2].

Дети от 3 до 12 лет (острые инфекции): 30 мг/кг сульфаметоксазола + 6 мг/кг триметоприма/сут в 2 введения:

Нарушение функции почек: аналогично суспензии (с коррекцией по КК). При концентрации сульфаметоксазола в сыворотке >150 мкг/мл (образец через 12 ч после введения) - прекратить лечение до снижения <120 мкг/мл.

Продолжительность лечения - не менее 5 дней или до исчезновения симптомов в течение 2 дней. При отсутствии клинического улучшения через 7 дней - повторная оценка состояния пациента.

Таблетки

Перорально. Прнимают во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости) [3]

Таблетки применяются у взрослых, подростков и детей от 6 лет.

Взрослые и дети старше 12 лет (с интервалом 12 ч):

- Стандартная доза: 2 таблетки (480 мг) или 8 таблеток (120 мг) каждые 12 ч.

- При ИМП и остром среднем отите - обычно 10 дней; при шигеллезной инфекции - 5 дней.

- Альтернативно при неосложненных инфекциях нижних МВП: кратковременная терапия 1-3 дня.

Дети от 6 до 12 лет:

- Стандартная доза: 4 таблетки (120 мг) или 1 таблетка (480 мг) 2 раза в сутки; не превышать взрослую дозу.

- При ИМП и среднем отите - 10 дней; при шигеллезе - 5 дней.

- По массе тела: 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола/кг/сут в 2 приема каждые 12 ч.

Особые режимы дозирования:

- Пневмоцистная пневмония (лечение, взрослые и дети >12 лет): 20 мг триметоприма + 100 мг сульфаметоксазола/кг/сут, разделенных на 2 и более приема, в течение 14 дней. Целевой пиковый уровень триметоприма в плазме ≥5 мкг/мл.

- Профилактика P. jirovecii (взрослые и подростки): 960 мг (8 таб. 120 мг, или 2 таб. 480 мг, или 1 таб. 960 мг) 1 раз в день 7 дней в неделю; допустимо снизить до 480 мг/сут при плохой переносимости.

- Профилактика P. jirovecii (дети): 900 мг ко-тримоксазола/м²/сут в 2 приема каждые 12 ч в течение 3 дней в неделю; максимальная суточная доза 1920 мг (4 таб. 480 мг или 2 таб. 960 мг).

- Нокардиоз: 3-4 таблетки (480 мг) в сутки не менее 3 месяцев.

- Бруцеллез: стандартная доза не менее 4 недель; в сочетании с другими препаратами по национальным рекомендациям.

- Токсоплазмоз: единого мнения нет. Для профилактики - 480 мг или 960 мг 2 раза в сутки, 3 мес; для лечения (ВИЧ) - 40-120 мг/кг/сут около 25 дней.

- Диарея путешественников: 960 мг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек (таблетки):

Рекомендуется контролировать концентрацию сульфаметоксазола в плазме каждые 2-3 дня; при концентрации >150 мкг/мл - прекратить до снижения <120 мкг/мл [3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

У ВИЧ-инфицированных пациентов нежелательные реакции в целом сопоставимы с таковыми в общей популяции, однако некоторые встречаются чаще (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анорексия, тошнота, рвота, диарея, повышение печеночных трансаминаз, макуло-папулезная сыпь, зуд, повышение температуры, гиперкалиемия - очень часто).

По источнику [3] частоты ряда НЛР указаны как "очень редко", тогда как по источникам [1][2] - более высокие; в таблице указаны обе характеристики с ссылками на источники.

Симптомы

Острая передозировка: тошнота, рвота, головокружение, спутанность сознания; сообщалось об угнетении костного мозга при острой передозировке триметоприма [3]. По источникам [1][2]: также диарея, головная боль, интеллектуальные и зрительные расстройства; в тяжелых случаях - кристаллурия, гематурия и анурия.

Хроническая передозировка: угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения) и другие патологические изменения картины крови вследствие дефицита фолиевой кислоты.

Лечение

В зависимости от симптоматики: меры по предотвращению дальнейшего всасывания препарата. При низком диурезе - введение жидкости [3]. Подкисление мочи ускоряет выведение триметоприма; подщелачивание мочи ускоряет выведение сульфаметоксазола (и одновременно замедляет выведение триметоприма) [3]. Триметоприм и активный сульфаметоксазол умеренно поддаются гемодиализу; перитонеальный диализ неэффективен [1][2][3]. Контроль картины крови и уровня электролитов обязателен. Для коррекции действия триметоприма на костный мозг: кальция фолинат 3-10 мг в/м [1][2][3].

Дофетилид

Триметоприм ингибирует почечную экскрецию дофетилида через транспортер OCT2: AUC дофетилида +103 %, Cmax +93 %. Следствие - серьезные желудочковые аритмии с удлинением интервала QT, включая torsades de pointes.

Рекомендация: совместное применение противопоказано.

Паклитаксел

Триметоприм ингибирует CYP2C8, через который метаболизируется паклитаксел, что повышает его системную экспозицию. Паклитаксел обладает низким терапевтическим индексом.

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

Амиодарон

Триметоприм ингибирует CYP2C8, через который частично метаболизируется амиодарон; повышение экспозиции. Низкий терапевтический индекс.

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

Клозапин

Аддитивный риск агранулоцитоза (оба препарата способны его индуцировать).

Рекомендация: следует избегать совместного применения.

Метотрексат

Сульфаметоксазол конкурирует за связывание с белками плазмы и почечный транспорт метотрексата → повышение концентраций свободного MTX; триметоприм может усилить токсичность MTX при факторах риска (пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, угнетение костного мозга, высокие дозы MTX). Описаны случаи панцитопении.

Рекомендация: мониторинг; при факторах риска - профилактически фолиевая кислота или фолинат кальция.

Варфарин, аценокумарол (антикоагулянты-кумарины)

Сульфаметоксазол ингибирует CYP2C9 → повышение экспозиции кумаринов → усиление антикоагулянтного эффекта → риск кровотечений.

Рекомендация: мониторинг свертываемости крови.

Фенитоин

Ко-тримоксазол угнетает печеночный метаболизм фенитоина: T½ +39 %, клиренс -27 %.

Рекомендация: мониторинг токсичности фенитоина.

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глипизид)

Сульфаметоксазол ингибирует CYP2C9 → повышение экспозиции → риск гипогликемии.

Рекомендация: мониторинг гликемии.

Репаглинид, пиоглитазон

Триметоприм ингибирует CYP2C8 → повышение экспозиции → риск гипогликемии.

Рекомендация: мониторинг гликемии.

Дапсон

Взаимный фармакокинетический (CYP) и фармакодинамический потенциал к развитию метгемоглобинемии

Рекомендация: мониторинг на предмет метгемоглобинемии; при необходимости - альтернативная терапия.

Амантадин, мемантин

Триметоприм ингибирует OCT2 → снижение почечной экскреции амантадина/мемантина → повышение их концентраций → повышение риска НЛР со стороны ЦНС (делирий, миоклония).

Рекомендация: мониторинг.

Ламивудин

Триметоприм ингибирует транспортер OCT2 → снижение почечной экскреции ламивудина → повышение системной экспозиции.

Рекомендация: мониторинг.

Индометацин

Индометацин повышает концентрацию сульфаметоксазола в плазме (механизм не установлен).

Рекомендация: мониторинг концентрации сульфаметоксазола.

Дигоксин

Ко-тримоксазол повышает сывороточные концентрации дигоксина, особенно у пожилых (механизм не установлен).

Рекомендация: мониторинг концентрации дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Ко-тримоксазол снижает эффективность пероральных контрацептивов путем ингибирования бактериального гидролиза стероидных конъюгатов в кишечнике.

Рекомендация: дополнительные методы контрацепции в период лечения.

Пириметамин (>25 мг/нед для профилактики малярии)

Аддитивное антифолатное действие (оба препарата ингибируют синтез фолатов).

Рекомендация: мониторинг на предмет мегалобластной анемии.

Диуретики (тиазидные)

Фармакодинамическое взаимодействие: у пожилых пациентов при совместном применении наблюдалось увеличение случаев тромбоцитопении.

Рекомендация: мониторинг числа тромбоцитов у пожилых.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, спиронолактон, преднизолон

Аддитивный гиперкалиемический эффект с калийсберегающим действием триметоприма → значимая гиперкалиемия.

Рекомендация: тщательный контроль уровня калия.

Циклоспорин (после трансплантации почки)

Обратимое ухудшение функции почек у реципиентов трансплантата почки.

Рекомендация: мониторинг функции почек.

Нуклеозидные аналоги, такролимус, азатиоприн, меркаптопурин

Аддитивные миело- и нефротоксические эффекты → повышение риска гематологической и/или почечной токсичности.

Рекомендация: мониторинг гематологических и почечных показателей.

Зидовудин

Сопутствующее лечение зидовудином может увеличить риск гематологических нежелательных реакций ко-тримоксазола [3].

Рекомендация: мониторинг гематологических показателей.

Рифампицин

Рифампицин укорачивает T_1/2 триметоприма приблизительно через 1 неделю совместного применения. Клинически незначимое взаимодействие [3].

Рекомендация: специального мониторинга не требуется.

Трициклические антидепрессанты

По сообщениям о случаях НЛР, ко-тримоксазол может снижать эффективность трициклических антидепрессантов (механизм не установлен) [3].

Рекомендация: клиническое наблюдение.

Метформин (и другие субстраты OCT2/MATE1/MATE2-K)

Триметоприм ингибирует транспортеры OCT2, MATE1, MATE2-K → AUC метформина увеличивается приблизительно на 30-40 % (клиническое значение неизвестно). Аналогично для других субстратов OCT2/MATE (амантадин, мемантин, ламивудин, дофетилид) [3].

Рекомендация: мониторинг.

Фолиниевая кислота (кальция фолинат)

Фолиниевая кислота снижает противомикробную эффективность триметоприма + сульфаметоксазола; данное взаимодействие наблюдалось при профилактике и лечении пневмоцистной пневмонии [3].

Рекомендация: осторожность при совместном применении для антиинфекционных целей.

Примечание: взаимодействия с дофетилидом, паклитакселом, амиодароном, клозапином, метотрексатом, варфарином/аценокумаролом, фенитоином, производными сульфонилмочевины, репаглинидом/пиоглитазоном, дапсоном, амантадином/мемантином, ламивудином, индометацином, дигоксином, пероральными контрацептивами, пириметамином, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ/БРА/калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, нуклеозидными аналогами/такролимусом/азатиоприном/меркаптопурином установлены на основании источников [1] и [2]; взаимодействия с зидовудином, рифампицином, трициклическими антидепрессантами, метформином и фолиниевой кислотой - на основании источника [3].

Гиперчувствительность

При первом появлении кожной сыпи или любой другой тяжелой нежелательной реакции препарат следует немедленно отменить. Пациентам с аллергическими заболеваниями и бронхиальной астмой назначать с осторожностью.

Нарушения со стороны почек

Тщательный контроль функции почек и уровня калия в сыворотке необходим пациентам: получающим высокие дозы (в том числе при пневмоцистной пневмонии); с нарушением метаболизма калия в анамнезе; с почечной недостаточностью; получающим препараты, способствующие гиперкалиемии. При КК 15-30 мл/мин необходимо тщательное мониторирование на предмет токсичности (тошнота, рвота, гиперкалиемия).

Тяжелые нежелательные реакции

Сообщалось о летальных исходах, связанных с патологическими изменениями крови, синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом (синдром Лайелла), лекарственной сыпью с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) и молниеносным некрозом печени. Риск тяжелых кожных реакций наиболее высок в первые несколько недель лечения. После развития тяжелых кожных реакций, связанных с ко-тримоксазолом, повторное применение препарата противопоказано навсегда [2].

Особые группы пациентов

У пожилых и пациентов с нарушениями функции почек/печени, а также при сочетанном приеме других препаратов - повышенный риск тяжелых НЛР; риск связан с дозой и длительностью терапии. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, особенно у пожилых.

Гематологические изменения

У пациентов пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью возможны гематологические изменения, характерные для фолатного дефицита (исчезают после назначения фолиевой кислоты). При тяжелых гематологических заболеваниях препарат следует применять лишь в виде исключения. При выраженном снижении числа любых клеток крови - отменить.

Необходим ежемесячный контроль картины крови. Прием дополнительной фолиевой кислоты рассматривать с осторожностью из-за возможного влияния на антимикробную эффективность [3].

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)

Из-за риска гемолиза назначать пациентам с дефицитом Г6ФД следует только при абсолютных показаниях и в минимальных дозах; источник [2] расценивает дефицит Г6ФД как противопоказание.

Длительная терапия

Регулярный контроль числа форменных элементов крови, общего анализа мочи и функции почек.

Псевдомембранозный колит

Инфекция Clostridium difficile может возникать как на фоне лечения, так и через 2-3 нед после отмены; не применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника [2].

Порфирия

Как триметоприм, так и сульфонамиды связаны с клиническими обострениями порфирии; у пациентов с порфирией или риском ее развития следует избегать применения [2].

Медленные ацетиляторы

Пациенты с фенотипом "медленного ацетилирования" более склонны к идиосинкразии к сульфонамидам.

Инфекции, вызванные стрептококком группы А

Не применять для лечения фарингита, вызванного бета-гемолитическими стрептококками группы А: эрадикация этих бактерий из носоглотки менее эффективна, чем при применении пенициллина [2].

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко описаны случаи ГЛГ у пациентов, получавших ко-тримоксазол; жизнеугрожающий синдром патологической активации иммунитета (лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина, цитопения, гемофагоцитоз). При диагностировании ГЛГ лечение ко-тримоксазолом необходимо прекратить.

Токсическое действие на дыхательную систему

Очень редко сообщалось о тяжелых случаях токсического поражения легких с возможным прогрессированием до ОРДС (кашель, лихорадка, одышка, рентгенологические признаки инфильтрации легких, ухудшение функции внешнего дыхания). При появлении этих признаков следует прекратить применение.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП)

При появлении генерализованной лихорадочной эритемы с пустулами следует заподозрить ОГЭП. Лечение прекратить; повторное применение ко-тримоксазола противопоказано [3].

Метаболический ацидоз

Развитие метаболического ацидоза, после исключения других причин, было связано с применением ко-тримоксазола. При подозрении необходимо проводить тщательный мониторинг [3].

Гиперкалиемия и гипонатриемия

Требуется тщательный мониторинг уровня калия и натрия в сыворотке у пациентов с соответствующим риском [3].

Метаболизм фенилаланина

Триметоприм ухудшает метаболизм фенилаланина, что не имеет клинического значения у пациентов с фенилкетонурией, соблюдающих диету [3].

Диурез

Адекватный диурез должен поддерживаться на протяжении всего лечения. У пациентов с гипоальбуминемией и недостаточностью питания риск кристаллурии повышен. Сообщалось о случаях почечнокаменной болезни (метаболиты сульфаметоксазола) [3].

Ко-тримоксазол не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [3]. Тем не менее, в случае появления таких нежелательных реакций, как головная боль, судороги, нервозность, чувство усталости, головокружение, атаксия или нарушения зрения, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами [3].