Цефепим+[Сульбактам] (Cefepimum + Sulbactamum)

Комбинированное противобактериальное средство.

Цефепим - антибактериальное средство из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями действия цефепима являются пенициллин-связывающие белки (ПСБ): наибольшее сродство антибиотик проявляет к ПСБ3, несколько меньшее - к ПСБ2 и умеренное сродство к ПСБ1а и ПСБ1b грамотрицательных бактерий. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Перекрестная устойчивость с антибиотиками других групп отсутствует.

Сульбактам является необратимым ингибитором ряда широко распространенных бета-лактамаз. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseria spp. и Acinetobacter spp.). Способность сульбактама предотвращать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому комбинация цефепим + сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы микроорганизмов, чем применение только одного цефепима.

Комбинация сульбактама и цефепима активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму, а также ряда устойчивых к нему микроорганизмов.

Спектр антимикробной активности

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); другие штаммы Staphylococcus spp., включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (группа A); Streptococcus agalactiae (группа В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину - МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F); Streptococcus bovis (группа D); Streptococcus spp. группы Viridans.

Примечание: Enterococcus spp. и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwofii); Acinetobacter baumannii; Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii); Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii); Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая бета-лактамаза-продуцирующие штаммы); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae); Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая бета-лактамаза-продуцирующие штаммы); Neisseria gonorrhoeae (включая бета-лактамаза-продуцирующие штаммы); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri); Salmonella spp.; Serratia spp. (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia (ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia).

Анаэробы: Bacteroides spp.; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Примечание: цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Всасывание

Цефепим

Биодоступность цефепима при внутривенном введении составляет 100 %. Время достижения максимальной концентрации цефепима после в/в введения - к концу инфузии; после в/м введения - 1-2 ч. Максимальная концентрация (C_max) при в/м введении: 500 мг - 13,9 мкг/мл, 1000 мг - 29,6 мкг/мл, 2000 мг - 57,5 мкг/мл. При в/в введении: 500 мг - 39,1 мкг/мл, 1000 мг - 81,7 мкг/мл, 2000 мг - 163,9 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после в/м введения составляет в среднем 82 %.

Сульбактам

C_max сульбактама после в/в введения 1000 мг составила 236,8 мкг/мл; после в/м введения 500 мг - 19 мкг/мл.

Распределение

Цефепим

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной и буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 16,4 % и не зависит от концентрации. У детей с бактериальным менингитом цефепим проникает в спинномозговую жидкость: отношение концентраций СМЖ/плазма варьирует от 0,10 до 1,02 в зависимости от времени после введения.

Сульбактам

Сульбактам хорошо распределяется в различных тканях и жидкостях, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

Биотрансформация

Цефепим

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина.

Выведение

Цефепим

Цефепим выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85 % введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима. Период полувыведения (T_1/2) из организма составляет в среднем около 2 часов (диапазон доз 250-2000 мг). Общий клиренс - в среднем 120 мл/мин. При в/в введении здоровым добровольцам 2000 мг каждые 8 часов в течение 9 дней кумуляции не наблюдалось.

Сульбактам

Приблизительно 84 % дозы сульбактама выводится почками. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

T_1/2 цефепима при почечной недостаточности увеличивается; наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушении функции почек выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью T_1/2 сульбактама значительно удлиняется (до 9,7 ч). При гемодиализе в течение 3 ч из организма удаляется приблизительно 68 % введенной дозы цефепима.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика цефепима и сульбактама у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты старше 65 лет

После однократного в/в введения 1000 мг цефепима отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. У пожилых пациентов с нарушением функции почек выявлено удлинение T_1/2, снижение клиренса и повышение объема распределения сульбактама.

Дети

Фармакокинетика цефепима исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет. После однократного в/в введения: общий клиренс - 3,3 мл/мин/кг, объем распределения - 0,3 л/кг, T_1/2 - в среднем 1,7 ч; выведение почками в неизмененном виде - 60,4 %; почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг. После в/м введения C_max в равновесном состоянии - 68 мкг/мл (достигалась в среднем за 0,75 ч); через 8 ч - 6 мкг/мл. В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T_1/2 сульбактама - от 0,91 до 1,42 ч.

• Инфекции нижних дыхательных путей: пневмония, бронхит, вызванные чувствительными микроорганизмами.
• Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), включая пиелонефрит.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Инфекции брюшной полости: перитонит, инфекции желчных путей.
• Воспалительные заболевания органов малого таза.
• Септицемия (сепсис).
• Фебрильная нейтропения.
• Профилактика инфекций при проведении хирургических операций.
• Бактериальный менингит (только у детей).

• Повышенная чувствительность к цефепиму, другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, сульбактаму.
• Детский возраст до 2 месяцев.

• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (особенно колит).
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).
• Пожилые пациенты с нарушенной функцией почек.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Цефепим и сульбактам обнаруживаются в грудном молоке. В период грудного вскармливания следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В источниках данные о влиянии цефепима и сульбактама на фертильность не представлены.

Внутривенно (в/в) и внутримышечно (в/м). Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек и общего состояния пациента. Дозирование указывается в пересчете на цефепим.

Внутривенное введение

Взрослые и дети с массой тела >40 кг с нормальной функцией почек

Рекомендуется для пациентов с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе развития септического шока. Препарат можно вводить болюсно (в течение 3-5 минут) или в виде инфузии (не менее 30 минут).

Пациентам, получающим комбинацию цефепим + сульбактам в соотношении 1:1, при тяжелых инфекциях и фебрильной нейтропении может потребоваться дополнительное введение цефепима.

Рекомендуемая максимальная суточная доза: цефепима - 6000 мг, сульбактама - 4000 мг. Обычная продолжительность лечения - 7-10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более длительное лечение. При фебрильной нейтропении - 7 дней или до исчезновения нейтропении.

Внутримышечное введение

Доза до 1000 мг (в пересчете на цефепим) может быть введена как однократная инъекция (объем растворителя до 3,0 мл). Максимальную дозу 2000 мг вводят двумя инъекциями в разные места.

Профилактика инфекций при хирургических операциях

Взрослые

За 60 минут до начала операции вводят в/в в виде инфузии 4000 мг препарата (2000 мг цефепима) в течение 30 минут. Сразу после окончания инфузии вводят 500 мг метронидазола в/в. Вследствие фармацевтической несовместимости метронидазола и цефепима их нельзя смешивать в одном сосуде; инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть. При длительных (более 12 ч) операциях через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение комбинации цефепим + сульбактам в той же дозе с последующим введением метронидазола.

По показанию "Профилактика инфекций при хирургических операциях" препарат у детей не применяется [2].

Дети в возрасте от 2 месяцев с массой тела до 40 кг

При инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии - 50 мг/кг цефепима каждые 12 ч в течение 10 дней.

Пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом, получающим комбинацию цефепим + сульбактам в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефепима.

Доза препарата для детей не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых: 2000 мг в/в в пересчете на цефепим каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза сульбактама у детей - не более 80 мг/кг/сут.

Опыт в/м введения препарата детям ограничен.

Дети с массой тела более 40 кг

Режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек требуется коррекция дозы цефепима и сульбактама. При легкой и средней степени нарушений функции почек начальная доза такая же, как при нормальной функции почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы (в пересчете на цефепим) в зависимости от клиренса креатинина (КК):

Клиренс креатинина рассчитывают по формуле (для мужчин): КК (мл/мин) = [масса тела (кг) × (140 - возраст)] / [72 × сывороточный креатинин (мг/дл)]. Для женщин - результат умножить на 0,85.

Для пациентов на гемодиализе: 1000 мг в первый день лечения, затем 500 мг каждые 24 ч при всех инфекциях, кроме фебрильной нейтропении (при которой доза - 1000 мг каждые 24 ч). Препарат вводить по окончании гемодиализа. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе - исходные рекомендованные дозы (500, 1000 или 2000 мг) с интервалами 48 ч.

У пациентов с КК 15-30 мл/мин максимальная суточная доза сульбактама - 2000 мг (по 1000 мг каждые 12 ч); у пациентов с КК <15 мл/мин - 1000 мг (по 500 мг каждые 12 ч).

Нарушение функции печени

Коррекции дозы не требуется.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечание: в обоих источниках частоты НЛР не классифицированы (указаны только перечни реакций). Нейротоксические эффекты (энцефалопатия, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус) выявлены преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью, получавших цефепим в дозах выше рекомендованных, однако отмечались и при правильно скорректированной дозе.

Симптомы: энцефалопатия (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонические судороги, повышенная нервно-мышечная возбудимость.

Лечение: гемодиализ (в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек), поддерживающая терапия.

Бактериостатические антибиотики

Совместное применение с бактериостатическими антибактериальными препаратами может снизить эффект бета-лактамного антибиотика (цефепима).

Рекомендация: при необходимости комбинированной терапии следует оценить клиническую целесообразность сочетания.

Метронидазол, ванкомицин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин (фармацевтическое взаимодействие)

Раствор препарата фармацевтически несовместим с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина - их нельзя смешивать в одном сосуде.

Рекомендация: при одновременном применении каждый из препаратов вводить отдельно.

Нейротоксичность

Как и при применении других представителей цефалоспоринов, в практике применения цефепима отмечались случаи развития у пациентов энцефалопатии (обычно обратимой) - спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома - миоклонуса, судорог (в т.ч. бессудорожного эпилептического статуса) и/или почечной недостаточности. Большинство случаев наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью, которым назначались дозы выше рекомендованных. Обычно симптомы нейротоксичности исчезали после прерывания лечения и/или после проведения гемодиализа; иногда они заканчивались летальным исходом. У пациентов с нарушением функции почек или при наличии других факторов, замедляющих выведение цефепима, следует скорректировать дозу.

Реакции гиперчувствительности

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе аллергических реакций на цефепим, сульбактам, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии. При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом. При развитии аллергической реакции следует прекратить лечение и принять соответствующие меры. При анафилактической реакции во время введения может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

Почечная недостаточность

При наличии факторов, способных вызвать нарушение функции почек, требуется коррекция дозы. Риск токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек.

C. difficile-ассоциированная диарея (CDAD)

При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение CDAD, которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода. При возникновении диареи во время лечения необходимо подтвердить или исключить диагноз CDAD. Регистрировались случаи CDAD спустя более двух месяцев после прекращения антибактериальной терапии. При подозрении или подтверждении CDAD следует прекратить применение препарата (кроме средств, направленных на подавление C. difficile). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, в данной ситуации противопоказаны.

Антибактериальная активность и устойчивость

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретенной устойчивости возбудителей. Уровень устойчивости может изменяться со временем и различаться в отдельных географических регионах. Для идентификации возбудителя и определения чувствительности к комбинации цефепим + сульбактам следует провести соответствующие тесты. Препарат может применяться в виде монотерапии до идентификации возбудителя. При риске смешанной аэробно/анаэробной инфекции (с присутствием нечувствительных к комбинации цефепим + сульбактам микроорганизмов) лечение в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

Суперинфекции

Как и при применении других антибактериальных препаратов, лечение комбинацией цефепим + сульбактам может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.

Взаимодействие с серологическими тестами

Цефалоспорины могут вызывать ложноположительную реакцию на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (с растворами Бенедикта или Фелинга или с таблетками Клининтест), но не в ферментных тестах (с глюкозоксидазой). Для определения глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты. Во время терапии цефалоспоринами возможно появление ложноположительной пробы Кумбса.

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (энцефалопатии, судорог, головокружения).