Цефепим (Cefepime)

Механизм действия

Цефепим - цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Цефепим подавляет синтез белков клеточной стенки бактерии, обладает широким спектром бактерицидного действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам третьего поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Доказано, что цефепим обладает очень высоким сродством к пенициллин-связывающему белку (ПСБ) типа 3, высоким сродством - к ПСБ типа 2, и умеренным сродством - к ПСБ типов 1а и 1б. Цефепим оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра бактерий.

Спектр антибактериальной активности

Препарат активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Staphylococcus spp. группы Viridans.

Примечание: большинство штаммов энтерококков, например Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwoffii); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Campylobacter jejuni; Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp., включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы); Neisseria gonorrhoeae (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Proteus spp., включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris; Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii; Pseudomonas spp., включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri; Salmonella spp.; Serratia, включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens; Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia.

Анаэробы: Bacteroides spp.; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Примечание: цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Устойчивость

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретённой устойчивости микроорганизмов-возбудителей. Устойчивость микроорганизмов может изменяться с течением времени и в зависимости от географического положения. Цефепим может применяться в виде монотерапии даже до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробной/анаэробной инфекции (особенно когда могут присутствовать нечувствительные к цефепиму микроорганизмы) лечение препаратом в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя. После идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам лечение следует проводить в соответствии с результатами тестов.

Абсорбция

При внутривенном введении цефепим вводится непосредственно в системный кровоток. Средние концентрации цефепима в плазме крови взрослых здоровых мужчин в различные сроки после однократного внутривенного введения в течение 30 минут (мкг/мл):

Доза0,5 ч1 ч2 ч4 ч8 ч12 чC max (мкг/мл)

После внутримышечного введения цефепим всасывается полностью. C max и время достижения максимальной концентрации (T max) после однократного внутримышечного введения:

ДозаC max (мкг/мл)T max (ч)

У детей: после внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем за 0,75 ч. Абсолютная биодоступность после внутримышечной инъекции - в среднем 82%.

Распределение

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной жидкости, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками сыворотки крови составляет в среднем 16,4% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У детей с бактериальным менингитом цефепим проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). Концентрации в СМЖ через 0,5-8 ч после введения составляли 5,7-3,3 мкг/мл при концентрациях в плазме 67,1-4,9 мкг/мл соответственно (отношение концентрации СМЖ/плазма: 0,10-1,02).

Биотрансформация

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Метаболизм не осуществляется через систему цитохромов P450.

Элиминация

Цефепим выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введённой дозы неизменённого цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима.

После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения составляет в среднем около 2 часов. Общий клиренс - в среднем 120 мл/мин. При внутривенном введении 2 г каждые 8 ч в течение 9 дней кумуляции не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Период полувыведения при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При тяжёлых нарушениях функции почек, требующих диализа, T1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при непрерывном перитонеальном диализе. При гемодиализе в течение 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% введённой дозы.

Печёночная недостаточность. Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушённой функцией печени не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. После однократного в/в введения 1 г цефепима здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушённой функции почек пациентам старшего возраста требуется коррекция дозы.

Дети. Фармакокинетика цефепима исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет. После однократного в/в введения общий клиренс - 3,3 мл/мин/кг, объём распределения - 0,3 л/кг, T1/2 - в среднем 1,7 ч. Выведение в неизменённом виде почками - 60,4% от введённой дозы, почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг. Возраст и пол не оказывали существенного влияния на клиренс и объём распределения с учётом поправки на массу тела.

ПоказаниеЛекарственная форма

Индивидуальная непереносимость β-лактамных антибиотиков: пенициллинов и цефалоспоринов, период новорожденности.

Дисбаланс электролитов или жидкости, тяжелые поражения печени, колит в анамнезе.

Беременность. Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Цефепим обнаруживается в грудном молоке в очень низких концентрациях. В период грудного вскармливания следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка.

В исследованиях на крысах не было отмечено влияния цефепима на фертильность. Данные о влиянии на фертильность у людей при применении цефепима отсутствуют.

Порошок для в/в и в/м введения (взрослые и дети с массой тела более 40 кг, нормальная функция почек)

Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек и общего состояния пациента.

ПоказаниеДоза

Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней; при тяжёлых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение. В случае лечения febрильной нейтропении - 7 дней или до исчезновения нейтропении.

Профилактика инфекций при хирургических операциях

За 60 минут до начала операции - 2 г в/в в течение 30 минут. Сразу после окончания инфузии - 500 мг метронидазола в/в. При длительных операциях (более 12 ч) - повторное введение цефепима в той же дозе через 12 ч после первой дозы с последующим введением метронидазола. Растворы цефепима и метронидазола нельзя смешивать в одном сосуде (фармацевтическая несовместимость); инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Особые группы пациентов: нарушение функции почек

Пациентам с КК

Клиренс креатинина для мужчин: КК (мл/мин) = [Масса тела (кг) × (140 − возраст)] / [72 × сывороточный креатинин (мг/дл)]. Для женщин - умножить на 0,85.

КК (мл/мин)Поддерживающая доза (соответствующая обычной дозе)

Примечание: для пациентов на гемодиализе - 1 г в первый день лечения, затем по 500 мг каждые 24 ч (при всех инфекциях, кроме febрильной нейтропении, где доза составляет 1 г каждые 24 ч). В дни диализа препарат вводить по окончании гемодиализа; по возможности - в одно и то же время каждый день.

При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе - исходные рекомендованные дозы 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалами между введениями 48 ч.

Особые группы пациентов: нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Дети от 2 месяцев

Режим дозирования для детей от 2 месяцев с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек не отличается от режима дозирования для взрослых. Доза для детей не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых (2 г в/в каждые 8 ч). Опыт внутримышечного введения препарата детям ограничен.

Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг

При инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии: 50 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней; при тяжёлых инфекциях - каждые 8 ч.

При febрильной нейтропении, септицемии, бактериальном менингите: 50 мг/кг каждые 8 ч в течение 7-10 дней.

Дети с нарушением функции почек

Рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями аналогично таблице для взрослых.

КК для детей:

• КК (мл/мин/1,73 м²) = 0,55 × рост (см) / сывороточный креатинин (мг/дл)
• КК (мл/мин/1,73 м²) = [0,52 × рост (см) − 3,6] / сывороточный креатинин (мг/дл)

Способ применения

Внутривенное введение рекомендуется для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока.

Приготовление раствора для в/в инъекции: препарат растворяют в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций; вводят в течение 3-5 минут непосредственно в вену или в систему для в/в введения. Приблизительные концентрации: 0,5 г / 5 мл = 90 мг/мл; 1 г / 10 мл = 90 мг/мл; 2 г / 10-20 мл = 90-160 мг/мл [2].

Приготовление раствора для в/в инфузии: приготовленный раствор переносят в инфузионный сосуд с совместимыми растворами для в/в инфузий и вводят в течение не менее 30 минут. Растворы препарата с концентрацией 1-40 мг/мл совместимы: 0,9% раствор натрия хлорида; 5% или 10% раствор декстрозы; 1/6 М раствор натрия лактата; раствор 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида; раствор Рингера лактат.

Приготовление раствора для в/м введения: препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы, 0,9% растворе натрия хлорида, бактериостатической воде для инъекций с парабенами или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина. Концентрации: 0,5 г / 1,5 мл ≈ 230 мг/мл; 1 г / 3,0 мл ≈ 230 мг/мл; 2 г / 6,0 мл ≈ 230 мг/мл [2]. Доза до 1 г вводится однократной инъекцией; дозу 2 г следует вводить в два места.

Симптомы

Энцефалопатия (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонические судороги, повышенная нервно-мышечная возбудимость.

Лечение

Симптоматическое. В случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушённой функцией почек, показан гемодиализ.

Аминогликозиды При одновременном применении цефепима с аминогликозидами повышен риск развития ототоксического и нефротоксического действия. Рекомендация: при применении данной комбинации необходимо наблюдение за функцией почек и органа слуха.

Петлевые диуретики (фуросемид и другие сильные диуретики) При одновременном применении других цефалоспоринов с сильными диуретиками, такими как фуросемид, сообщалось об увеличении риска развития нефротоксического действия цефалоспоринов. Рекомендация: необходимо наблюдение за функцией почек при одновременном применении цефепима с сильными диуретиками.

Бактериостатические антибиотики Совместное применение цефепима с бактериостатическими антибиотиками может снизить эффективность бета-лактамных антибиотиков (антагонизм вследствие замедления деления бактериальной клетки). Рекомендация: совместное применение следует избегать или осуществлять с учётом клинической ситуации [2].

Метронидазол (фармацевтическое взаимодействие) Цефепим фармацевтически несовместим с метронидазолом - нельзя смешивать в одном сосуде или инфузионной среде. При профилактическом использовании инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть. Рекомендация: вводить препараты раздельно с соблюдением временного интервала.

Ванкомицин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин (фармацевтическое взаимодействие) Цефепим фармацевтически несовместим с растворами ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина - нельзя смешивать в одном шприце или инфузионной среде. Рекомендация: при одновременном назначении каждый антибиотик вводить раздельно - с временны́м интервалом или через отдельные внутривенные катетеры.

Нейротоксичность. Во время пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьёзные нежелательные реакции, в том числе угрожающие жизни или приводящие к летальному исходу: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кому), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус. Факторы риска включают пожилой возраст, почечную недостаточность, заболевания ЦНС и внутривенное введение. Большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которым не проводилась коррекция дозы. В большинстве случаев симптомы нейротоксичности были обратимы и исчезали после отмены препарата и/или проведения гемодиализа. Если нейротоксичность связана с применением цефепима, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии или скорректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью.

Почечная недостаточность. При наличии факторов, способных вызвать нарушение функции почек, требуется коррекция дозы. Риск токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушённой функцией почек.

Гиперчувствительность. Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе аллергических реакций на цефепим, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики. При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи развития тяжёлых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом. При развитии тяжёлой аллергической реакции (анафилаксия) во время введения может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD). При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия возможно возникновение CDAD, которая может протекать как в лёгкой форме, так и в тяжёлой, вплоть до летального исхода. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи её возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибиотиков. При подозрении или подтверждении CDAD необходимо прекратить применение антибиотиков, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, в данной ситуации противопоказано.

Суперинфекция. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефепимом может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций необходимо принятие соответствующих мер.

Резистентность. При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретённой устойчивости возбудителей; устойчивость может изменяться с течением времени и в зависимости от региона. Следует проводить тесты для идентификации возбудителя и определения чувствительности к цефепиму.

Влияние на лабораторные тесты. Антибиотики группы цефалоспоринов могут быть причиной ложноположительной реакции на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (растворы Бенедикта, Фелинга, таблетки Клинитест), но не в ферментных тестах (с глюкозооксидазой). Рекомендуется использовать ферментные тесты с глюкозооксидазой для определения глюкозы в моче.