Цефазолин (Cefazolin)

Цефалоспориновый полусинтетический антибиотик I поколения для парентерального применения. Содержит β-лактамное кольцо, сопряженное с дигидротиазиновым кольцом, характерными для цефалоспоринов. Действует бактерицидно, блокируя пенициллинсвязывающие белки (например, транспептидазы), нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов. Имеет широкий спектр действия. Распространенность приобретенной резистентности может иметь географические различия, а также изменяться с течением времени; необходимо учитывать местную информацию, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Спектр антимикробной активности

Микроорганизмы, чувствительные к цефазолину

- Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis.

- Грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp., Treponema spp., Leptospira spp.

Микроорганизмы, умеренно чувствительные к цефазолину

- Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus epidermidis*, Staphylococcus haemolyticus*, Staphylococcus hominis*, Streptococcus pneumoniae* (умеренно чувствительный к пенициллинам).

- Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae**, Klebsiella oxytoca***, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью к цефазолину

- Грамположительные аэробы: Enterococcus spp., Staphylococcus aureus (устойчивый к метициллину - MRSA), Streptococcus pneumoniae (устойчивый к пенициллину).

- Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.

- Анаэробы: Bacteroides fragilis.

- Прочие микроорганизмы: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp.

Резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae вследствие наличия перекрестной резистентности к цефалоспоринам нечувствительны к цефалоспоринам, включая цефазолин.

Примечания:

* В некоторых регионах частота резистентности может превышать 50%.

** Актуальные данные по распространенности резистентности отсутствуют; в исследованиях (давностью более 5 лет) сообщалось о частоте резистентности > 50%.

*** Во внебольничных условиях распространенность резистентности не превышала 10%.

Всасывание

При пероральном приеме цефазолин не всасывается, поэтому применяется только парентерально. После внутримышечного (в/м) введения цефазолин быстро всасывается из места инъекции. По сравнению с большинством других цефалоспоринов концентрации препарата в плазме крови выше и сохраняются дольше. После в/м или внутривенного (в/в) введения 1 г препарата концентрация в плазме крови изменяется следующим образом:

Концентрации (мкг/мл) в плазме крови после внутримышечного введения:

Концентрации (мкг/мл) в плазме крови после внутривенного введения:

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 70-90%. Цефазолин хорошо проникает в различные органы и ткани, включая легкие, печень, кожу и мягкие ткани, суставы, сердце, брюшину, среднее ухо, миндалины, стенку желчного пузыря, аппендикс, а также в физиологические жидкости организма. Очень высокие концентрации создаются в почках: после введения 1 г цефазолина его концентрация в моче достигает 4000 мкг/мл. В отсутствие обструкции желчевыводящих путей, через 90-120 мин после введения, цефазолин обнаруживается в желчи в большей концентрации, чем в плазме крови; при нарушении проходимости желчевыводящих путей концентрация препарата в желчи может быть значительно ниже плазменной. Препарат проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке. Проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) в незначительных количествах; на фоне воспаления мягкой мозговой оболочки концентрация в СМЖ составляет 0-0,4 мкг/мл. Достигает бактерицидных концентраций как в здоровых, так и пораженных остеомиелитом костях. Концентрация в суставной жидкости сопоставима с плазменной. В терапевтических концентрациях обнаруживается в асцитической и плевральной жидкостях, воспалительном экссудате.

Биотрансформация

Цефазолин не метаболизируется в организме человека.

Выведение

Большая часть введенного цефазолина выводится почками за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в микробиологически активной форме. В течение первых 6 ч с момента введения почками выводится 60-90% препарата, в течение суток - 70-90% (по данным [1]) или 70-95% (по данным [2]) от введенной дозы. Небольшая часть препарата выводится с желчью. Период полувыведения у пациентов с нарушением функции почек может удлиняться до 20-40 ч.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к цефазолину микроорганизмами, у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет:

• инфекции дыхательных путей: бронхит, пневмония (в т.ч. пневмококковая), абсцесс легкого, пиоторакс;
• инфекции мочевыводящих и половых путей: острые неосложненные инфекции, пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, аднексит;
• инфекции желчевыводящих путей: холецистит, холангит;
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, включая остеомиелит;
• бактериальный эндокардит;
• сепсис;
• интраоперационная профилактика развития инфекций в послеоперационном периоде.

• Гиперчувствительность к цефазолину или другим цефалоспориновым антибиотикам в анамнезе.
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилактоидных реакций) к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, монобактамам, карбапенемам).
• Период новорожденности до 1 месяца жизни, в том числе недоношенные дети.
• Интратекальное введение (противопоказано вследствие возможности тяжелого токсического поражения ЦНС, включая судороги).

• Совместное применение других нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, петлевые диуретики и др.).
• Нетяжелые реакции повышенной чувствительности к пенициллинам в анамнезе.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Заболевания кишечника (в том числе колит в анамнезе).
• Детский возраст от 1 до 12 месяцев.
• Склонность к аллергическим реакциям (аллергический ринит, бронхиальная астма).

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Цефазолин проникает через плацентарный барьер. Доклинические исследования на животных не выявили прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Тем не менее, поскольку данных по безопасности применения у беременных женщин недостаточно, применение цефазолина при беременности допустимо только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Цефазолин проникает в грудное молоко в крайне небольших количествах; при применении в терапевтических дозах воздействие на новорожденного маловероятно. Если у находящегося на грудном вскармливании новорожденного развивается диарея или симптомы кандидоза, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата.

Доклинические исследования цефазолина на животных не показали наличия прямой или непрямой репродуктивной токсичности. Данные о влиянии цефазолина на фертильность человека не представлены.

Цефазолин предназначен только для парентерального введения: внутривенно (струйно или капельно) или глубоко внутримышечно. Дозы и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально с учетом тяжести течения и локализации инфекции, а также потенциальной чувствительности возбудителя.

Взрослые

Средняя суточная доза - 1-4 г; кратность введения - 3-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 г. Средняя продолжительность лечения - 7-10 дней. В соответствии с принципами антибактериальной терапии курс лечения следует продолжать как минимум в течение 2-3 дней после разрешения лихорадки или до получения подтверждения эрадикации возбудителя.

Схемы дозирования у взрослых в зависимости от вида инфекции

*В редких случаях применяются дозы до 12 г в сутки.

Профилактика интраоперационных инфекций

За 30 мин - 1 ч до операции в/в или в/м следует ввести первоначальную дозу цефазолина - 1 г. При продолжительных операциях (2 ч и дольше) непосредственно во время операции дополнительно вводится 0,5-1 г. В течение 24 ч после операции - по 0,5-1 г в/в или в/м с интервалом 6-8 ч. Если возможность развития инфекции представляет большую опасность для пациента (например, после операции на сердце или серьезной ортопедической операции, такой как полная замена сустава), рекомендуется продолжать введение препарата в течение 3-5 дней. В случае повышенного риска развития анаэробной инфекции (например, после оперативного вмешательства на толстой кишке) рекомендуется дополнительное применение препарата, активного в отношении анаэробов.

Нарушение функции почек

Все рекомендуемые дозы вводят после начальной дозы, соответствующей показанию и тяжести инфекции. У пациентов на гемодиализе схема дозирования зависит от применяемого режима диализа.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Дети в возрасте от 1 месяца до 18 лет

Для лечения большинства инфекций легкой и средней степени тяжести достаточна суточная доза 25-50 мг/кг, разделенная на 3-4 введения. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до максимальной рекомендованной дозы - 100 мг/кг. Безопасность применения у новорожденных не установлена.

Коррекция дозы у детей с нарушением функции почек

Все рекомендуемые дозы вводят после начальной дозы, соответствующей тяжести инфекции.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы, как правило, носят кратковременный характер и являются обратимыми.

Симптомы

Головная боль, вертиго, парестезия, ажитация, миоклония, судороги. Лабораторные признаки: повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, повышение активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина, положительная реакция Кумбса, тромбоцитопения или тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения и увеличение протромбинового времени.

Лечение

В случае развития судорог цефазолин необходимо немедленно отменить; следует тщательно контролировать показатели жизнедеятельности, при необходимости - проводить симптоматическую терапию, включая введение противосудорожных препаратов. В тяжелых случаях передозировки и при неэффективности других методов лечения возможно проведение гемодиализа. Перитонеальный диализ неэффективен.

Пероральные контрацептивы

Цефазолин способен снижать эффективность пероральных контрацептивов.

Рекомендация: применять дополнительные меры контрацепции в период лечения цефазолином.

Антибактериальные препараты с бактериостатическим механизмом действия (тетрациклины, сульфаниламиды, эритромицин, хлорамфеникол)

В исследованиях in vitro выявлен антагонизм между цефазолином и антибиотиками с бактериостатическим механизмом действия.

Рекомендация: не применять цефазолин совместно с указанными препаратами.

Нефротоксические препараты (аминогликозиды, колистин, полимиксин В, йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты, метотрексат в высоких дозах, ацикловир, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, платиносодержащие препараты, диуретики)

При совместном применении с цефазолином возможно усиление нефротоксических свойств перечисленных препаратов.

Рекомендация: при необходимости совместного применения тщательно контролировать функцию почек.

Петлевые диуретики (фуросемид и другие)

При одновременном применении происходит блокада канальцевой секреции цефазолина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

Рекомендация: избегать совместного применения петлевых диуретиков и цефазолина.

Пробенецид

При одновременном применении цефазолина и пробенецида снижается почечный клиренс цефазолина, что приводит к увеличению времени выведения препарата и повышению его плазменной концентрации.

Рекомендация: при совместном применении мониторировать концентрацию цефазолина и клинический ответ; при необходимости - скорректировать дозу.

Пероральные антикоагулянты (варфарин и другие)

В редких случаях цефалоспорины способны вызывать нарушения свертываемости крови. Цефазолин, подавляя кишечную микрофлору, может нарушать метаболизм витамина К, что снижает его образование в организме, особенно у пациентов с исходным дефицитом.

Рекомендация: при необходимости совместного применения с пероральными антикоагулянтами (особенно в высоких дозах) контролировать показатели коагулограммы; при необходимости назначить витамин К (10 мг/нед).

Антиагреганты (нестероидные противовоспалительные препараты и другие)

При одновременном применении цефазолина и препаратов, снижающих агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Рекомендация: проявлять осторожность при совместном применении; контролировать показатели гемостаза.

Этанол

Цефазолин может вызывать дисульфирамоподобные реакции при одновременном применении с этанолом.

Рекомендация: в период лечения цефазолином воздержаться от употребления алкоголя.

Фармацевтически несовместимые препараты

Цефазолин фармацевтически несовместим (нельзя смешивать в одном флаконе/шприце) с: аминогликозидами (гентамицин, канамицин, амикацин и др.), тетрациклинами (окситетрациклин, тетрациклин и др.), колистиметатом натрия, полимиксином В, эритромицином (в виде глюкогептонатовой соли), барбитуровыми производными (амобарбитал, пентобарбитал), блеомицином, солями кальция (кальция глюкогептонат, кальция глюконат), циметидином, аскорбиновой кислотой.

Реакции гиперчувствительности

До начала применения цефазолина следует собрать аллергологический анамнез в связи с возможностью развития перекрестной гиперчувствительности между цефалоспоринами и другими бета-лактамными антибиотиками. На фоне терапии цефазолином описано развитие тяжелых, в том числе фатальных, аллергических реакций. В случае тяжелой реакции гиперчувствительности - немедленно отменить цефазолин и назначить соответствующую симптоматическую терапию. Необходимо особенно внимательное наблюдение за пациентами со склонностью к аллергическим реакциям (аллергический ринит, бронхиальная астма).

Диарея, ассоциированная с антибактериальными препаратами

Развитие тяжелой и персистирующей диареи во время лечения и в первые недели после его завершения может быть проявлением псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile. Поскольку данное состояние является жизнеугрожающим, цефазолин следует немедленно отменить и назначить специфическую антибактериальную терапию (например, ванкомицин или метронидазол). Показана симптоматическая терапия, включая коррекцию водно-электролитного баланса. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано. В тяжелых случаях при резистентности инфекции может потребоваться колэктомия. Описаны случаи развития псевдомембранозного колита в течение двух месяцев после антибактериальной терапии.

Нарушение функции почек

Вследствие кумуляции препарата у пациентов со сниженной функцией почек дозу следует подбирать в соответствии с выраженностью почечной недостаточности. Рекомендуется оценивать функцию почек на фоне применения препарата, особенно у пациентов в тяжелом состоянии, при применении высоких доз и/или других нефротоксических препаратов.

Нейротоксичность

Сообщалось о случаях нейротоксичности, связанной с цефалоспоринами. Симптомы включают энцефалопатию, судороги и/или миоклонус. Факторы риска: пожилой возраст, почечная недостаточность, заболевания ЦНС, внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Снижение свертываемости крови и кровотечения

В редких случаях возможно снижение свертываемости крови. Факторы риска: дефицит витамина К, парентеральное питание, дефицит питания, почечная и/или печёночная недостаточность, тромбоцитопения, терапия антикоагулянтами, гемофилия, изъязвление слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Необходимо контролировать показатели коагулограммы; при снижении свертываемости крови - назначить витамин К (10 мг/нед).

Развитие бактериальной резистентности и суперинфекций

Долговременное применение цефазолина может спровоцировать появление резистентных штаммов бактерий. Следует контролировать состояние пациентов на предмет суперинфекции.

Интратекальное введение

Цефазолин не следует вводить интратекально вследствие возможности тяжелого токсического поражения ЦНС, включая развитие судорог.

Содержание натрия

1 г цефазолина натрия содержит приблизительно 48 мг (2,1 ммоль) натрия. Следует учитывать при применении у пациентов с ограничением потребления натрия.

Применение у детей

Цефазолин не следует назначать недоношенным и новорожденным детям в течение первого месяца жизни.

Влияния цефазолина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами выявлено не было. Тем не менее, поскольку на фоне применения препарата возможно развитие таких нежелательных реакций, как тошнота, рвота, головокружение и судороги, следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности. В случае появления указанных нежелательных реакций пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.