Кальцитриол (Calcitriol)

Механизм действия. Кальцитриол — один из самых важных активных метаболитов витамина D₃, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике. Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D — гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.

Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике. Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, видимо, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того, предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике. Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника — витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма. Терапевтический эффект препарата при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма. Клинические данные по эффективности. Синтез кальцитриола происходит в почках из прекурсора 25-гидроксиколекальциферола. В норме организм человека вырабатывает 0,5–1 мкг кальцитриола в сутки; выработка кальцитриола возрастает в условиях усиленного развития костей (период роста или беременность). Кальцитриол способствует всасыванию кальция в кишечнике и регулирует минерализацию костей. Фармакологический эффект разовой дозы кальцитриола длится 3–5 дней. Ключевая роль кальцитриола в регуляции кальциевого обмена, состоящая в стимуляции активности остеобластов скелета, представляет собой надёжную фармакологическую основу для его терапевтического действия при остеопорозе. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или может даже прекращаться совсем. Недостаточность кальцитриола играет основную роль в возникновении почечной остеодистрофии. У пациентов с почечной остеодистрофией синтетический кальцитриол при приёме внутрь нормализует сниженное всасывание кальция в кишечнике, устраняет гипокальциемию, повышенную активность щелочной фосфатазы и сывороточную концентрацию паратгормона. Он уменьшает боли в костях и мышцах, а также устраняет гистологические изменения, происходящие при фиброзном остеите и других нарушениях минерализации. У пациентов с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом препарат уменьшает гипокальциемию и её клинические проявления. У пациентов с витамин-D-зависимым рахитом концентрация кальцитриола в сыворотке низкая или полностью отсутствует; учитывая недостаточный эндогенный синтез кальцитриола в почках, приём препарата может рассматриваться как заместительная терапия. У пациентов с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низкой плазменной концентрацией кальцитриола лечение уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приёмом препаратов фосфора нормализует развитие костей. Лечение помогает также при других формах рахита, например, вызванных неонатальным гепатитом, атрезией желчных путей, цистинозом, а также алиментарной недостаточностью кальция и витамина D.

Всасывание. После однократного перорального приёма 0,25–1,0 мкг кальцитриола максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–6 часов.

Распределение. В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками.

Биотрансформация. Кальцитриол гидроксилируется и окисляется в почках и печени посредством специфичного изофермента цитохрома Р450 — CYP24A1. Было идентифицировано несколько метаболитов с различной степенью активности витамина D.

Элиминация. Период полувыведения кальцитриола из плазмы крови составляет 5–8 часов. Кинетика всасывания и выведения кальцитриола остаётся линейной при увеличении однократной дозы до 165 мкг внутрь, что соответствует достаточно широкому диапазону доз. Фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 4 суток. Кальцитриол выводится с желчью и может подвергаться кишечно-печёночной рециркуляции.

Особые группы. У пациентов с нефротическим синдромом или у пациентов, находящихся на гемодиализе, сывороточные концентрации кальцитриола снижены, а достижение максимальной концентрации несколько замедлено.

• Подтверждённый постменопаузальный остеопороз (Капсулы 0,25 мкг)
• Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на гемодиализе (Капсулы 0,25 мкг)
• Послеоперационный гипопаратиреоз (Капсулы 0,25 мкг)
• Идиопатический гипопаратиреоз (Капсулы 0,25 мкг)
• Псевдогипопаратиреоз (Капсулы 0,25 мкг)
• Витамин-D-зависимый рахит (Капсулы 0,25 мкг)
• Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (фосфат-диабет) (Капсулы 0,25 мкг)

• Все заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией.
• Повышенная чувствительность к препарату (или к лекарственным средствам того же класса).
• Гипервитаминоз D.
• Детский возраст до 18 лет.

• Атеросклероз.
• Туберкулёз лёгких.
• Сердечная недостаточность (в том числе ишемическая болезнь сердца в анамнезе).
• Почечная недостаточность.
• Почечнокаменная болезнь в анамнезе.
• Фосфатный нефролитиаз.
• Саркоидоз и другие гранулематозы.
• Пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза).
• Период иммобилизации.

Беременность. Назначать препарат беременным женщинам следует только по абсолютным показаниям, если ожидаемый эффект для матери превышает возможный риск для плода. При пероральном назначении сублетальных доз витамина D беременным крольчихам у плодов развивался надклапанный аортальный стеноз. Данных о тератогенности витамина D, даже очень больших его доз, для человека нет.

Период грудного вскармливания. По-видимому, экзогенный кальцитриол проникает в грудное молоко. С учётом возможной гиперкальциемии у матери и побочных реакций у грудных детей не рекомендуется приём препарата в период грудного вскармливания.

В дозе до 300 нг/кг/сут перорально (30-кратное превышение дозы, применяемой у человека) не выявлено влияния кальцитриола на репродуктивную функцию у крыс. Множественные аномалии развития плода наблюдались у кроликов в двух потомствах при получении материнской особью токсической дозы 300 нг/кг/сут и в одном потомстве при использовании дозы 80 нг/кг/сут, однако данные нарушения не наблюдались при использовании дозы 20 нг/кг/сут (2-кратное превышение дозы, применяемой у человека). Несмотря на то, что между группами лечения и контроля не наблюдалось статистически значимой разницы по числу потомств или количеству плодов, имевших аномалии развития, роль кальцитриола в их развитии нельзя исключить.

Капсулы 0,25 мкг (общие принципы дозирования): внутрь. Оптимальную суточную дозу нужно тщательно подбирать для каждого пациента в зависимости от сывороточной концентрации кальция. Лечение должно всегда начинаться с рекомендуемой дозы. Повышение дозы возможно только при тщательном контроле за сывороточной концентрацией кальция. На этапе стабилизации сывороточную концентрацию кальция следует определять не реже двух раз в неделю; после подбора оптимальной дозы — ежемесячно (или согласно рекомендациям по отдельным показаниям). Как только сывороточная концентрация кальция превысит нормальные значения (9–11 мг/100 мл или 2250–2750 мкмоль/л) на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) или сывороточная концентрация креатинина превысит 120 мкмоль/л, приём препарата следует немедленно прекратить до нормализации концентрации кальция в крови. После нормализации лечение можно продолжить, уменьшив прежнюю дозу на 0,25 мкг.

Капсулы 0,25 мкг (постменопаузальный остеопороз): рекомендуемая доза — 0,25 мкг 2 раза в сутки. Капсулы необходимо проглатывать целиком. Содержание кальция и креатинина следует определять через 4 недели, 3 и 6 месяцев после начала лечения, а затем каждые 6 месяцев.

Капсулы 0,25 мкг (почечная остеодистрофия, пациенты на диализе): начальная суточная доза — 0,25 мкг. Пациентам с нормальной или только слегка пониженной сывороточной концентрацией кальция достаточно дозы 0,25 мкг через день. Если биохимические показатели и клиническая картина не улучшаются в течение 2–4 недель, суточную дозу следует увеличивать на 0,25 мкг с интервалами в 2–4 недели. У большинства пациентов терапевтический эффект наступает на суточной дозе 0,5–1,0 мкг. У пациентов, рефрактерных к непрерывной терапии, эффективна пульсовая (прерывистая) терапия в начальной дозе 0,1 мкг/кг в неделю, разделённая на 2–3 равных дозы, на ночь. Максимальная суммарная доза не должна превышать 12 мкг в неделю.

Капсулы 0,25 мкг (гипопаратиреоз и рахит): рекомендуемая начальная доза — 0,25 мкг в сутки утром. Если улучшения биохимических показателей и клинической картины не наблюдается, дозу можно увеличивать с интервалами в 2–4 недели. При гиперкальциемии приём препарата должен быть немедленно прекращён до нормализации концентрации кальция в крови. У пациентов с гипопаратиреозом иногда могут наблюдаться нарушения всасывания, в том числе кальция, что может потребовать увеличения дозы.

Капсулы 0,25 мкг (пожилой и старческий возраст): коррекции дозы не требуется. Необходимо придерживаться общих рекомендаций по контролю за сывороточными концентрациями кальция и креатинина.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкальциемия — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Полидипсия — Частота неизвестна

Обезвоживание — Частота неизвестна

Нарушения психики

Апатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Мышечная слабость — Частота неизвестна

Нарушение чувствительности — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боли в животе — Часто

Тошнота — Часто

Рвота — Нечасто

Запор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Эритема — Частота неизвестна

Зуд — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Задержка роста — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Инфекция мочевыводящих путей — Частота неизвестна

Полиурия — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Кальциноз — Частота неизвестна

Повышение температуры тела — Частота неизвестна

Жажда — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в крови — Частота неизвестна

Снижение массы тела — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (оценка частоты на основании имеющихся данных невозможна).

Симптомы. Поскольку кальцитриол является производным витамина D, для него характерны такие же симптомы передозировки. Приём больших доз кальция и фосфатов одновременно с кальцитриолом может вызвать похожие симптомы. Симптомы острого отравления витамином D: анорексия, головная боль, рвота, запоры. Симптомы хронического отравления: дистрофия (слабость, потеря веса), расстройства чувствительности, возможна лихорадка с жаждой, полиурией, обезвоживанием, апатия, задержка роста и инфекции мочевых путей. Последствиями гиперкальциемии являются очаговое обызвествление коркового слоя почек, миокарда, лёгких и поджелудочной железы.

Лечение. Лечение бессимптомной гиперкальциемии — см. раздел «Способ применения и дозы». При случайной передозировке: немедленное промывание желудка или приём препаратов, вызывающих рвоту, для предупреждения дальнейшего всасывания. Для выведения препарата с калом в качестве слабительного применяют вазелиновое масло. Рекомендуется повторно определять сывороточную концентрацию кальция. Если повышенная сывороточная концентрация кальция сохраняется, можно назначить фосфаты и глюкокортикостероиды, а также принять меры для обеспечения достаточного диуреза. Показатель произведения сывороточных концентраций кальция и фосфора (Ca×P) не должен превышать 70 мг²/дл².

Тиазидные диуретики

Одновременное лечение тиазидными диуретиками увеличивает риск гиперкальциемии.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Пациентам, получающим препараты наперстянки, дозу кальцитриола нужно подбирать очень осторожно, поскольку гиперкальциемия у них может провоцировать аритмии.

Глюкокортикостероиды

Существует функциональный антагонизм между аналогами витамина D, которые усиливают всасывание кальция, и глюкокортикостероидами, которые его подавляют.

Препараты, содержащие магний (антациды)

Препараты, содержащие магний (например, антациды), могут вызывать гипермагниемию и поэтому не должны назначаться пациентам на хроническом гемодиализе во время лечения кальцитриолом.

Препараты, связывающие фосфаты

Поскольку кальцитриол влияет на транспорт фосфатов в кишечнике, почках и костях, доза препаратов, связывающих фосфаты, должна быть скорректирована в зависимости от сывороточной концентрации фосфатов (в норме 2–5 мг/100 мл или 0,65–1,62 ммоль/л).

Препараты, усиливающие экскрецию желчи (колестирамин, севеламер)

Вещества, усиливающие экскрецию желчи, включая колестирамин и севеламер, могут уменьшать кишечное всасывание жирорастворимых витаминов и, следовательно, могут влиять на всасывание кальцитриола.

Барбитураты и противосудорожные препараты

Одновременное применение барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребовать коррекции дозы кальцитриола.

Связь с гиперкальциемией. Существует тесная связь между лечением кальцитриолом и возникновением гиперкальциемии. Гиперкальциемия отмечалась у 40 % пациентов, получающих кальцитриол в исследованиях уремической остеодистрофии. Гиперкальциемия может развиваться при увеличении поступления кальция в организм при изменении питания (например, повышенном потреблении молочных продуктов) или бесконтрольном приёме препаратов кальция. Пациентов и членов их семей следует информировать о необходимости строгого соблюдения предписанной диеты и обучить распознавать симптомы гиперкальциемии. Особенно большому риску развития гиперкальциемии подвергаются пациенты, длительно находящиеся на постельном режиме, например, перенёсшие операцию.

Контроль функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к повышению концентрации креатинина в крови. Пациентам, в анамнезе у которых отмечались почечнокаменная болезнь или ишемическая болезнь сердца, необходимо соблюдать осторожность при приёме препарата.

Контроль фосфатного обмена. Кальцитриол увеличивает содержание неорганических фосфатов в сыворотке. Этот эффект, будучи желательным у пациентов с гипофосфатемией, требует осторожности по отношению к пациентам с почечной недостаточностью из-за опасности эктопической кальцификации. В таких случаях следует поддерживать плазменную концентрацию фосфатов на нормальном уровне (2–5 мг/100 мл или 0,65–1,62 ммоль/л) путём перорального приёма препаратов, связывающих фосфаты, и низкофосфатной диеты. Показатель произведения сывороточных концентраций кальция и фосфора (Ca×P) не должен превышать 70 мг²/дл². Пациентам с витамин-D-резистентным рахитом (семейной гипофосфатемией) нужно продолжать пероральный приём фосфатов. Необходимо регулярно определять сывороточную концентрацию кальция, фосфора, магния и активность щелочной фосфатазы, а также концентрацию кальция и фосфатов в суточной моче.

Гипервитаминоз D. Поскольку кальцитриол — самый фармакологически активный метаболит витамина D из всех существующих, во избежание развития гипервитаминоза D в период лечения следует прекратить приём лекарственных препаратов, содержащих витамин D и его производные. Если пациент переводится с эргокальциферола (витамин D₂) на кальцитриол, нормализация концентрации эргокальциферола в крови может занять несколько месяцев.

Поддержание гидратации. Пациентам с нормальной функцией почек, принимающим препарат, нужно избегать обезвоживания, следя за достаточным поступлением жидкости.

С учётом известного профиля фармакодинамики и описанных побочных действий считается, что препарат не влияет или вряд ли повлияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.