Бромелаины (Bromelains)

• 11.1 Дерматотропные средства
• 8.15 Ферменты и антиферменты

Механизм действия. Бромелаины представляют собой смесь протеолитических ферментов, выделенных из стеблей ананаса (Ananas comosus). Входящие в состав препарата протеолитические ферменты, бромелаины, способствуют расщеплению ожогового струпа. Отдельное вещество, обладающее фармакологической активностью, не выделено. Основным белковым компонентом является стеблевой бромелаин.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинической разработки 467 пациентов получали лечение препаратом НексоБрид®. Исследование DETECT (MW2010-03-02) (Фаза IIIb). Целью международного многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования DETECT было продемонстрировать превосходство терапии препаратом НексоБрид® над гелевой основой (плацебо) и стандартной терапией (СТ) у госпитализированных взрослых пациентов с термическими ожогами II и III степени, охватывающими > 3 % ОППТ, при этом общая площадь ожоговых ран составила не более 30 % от ОППТ. Средняя площадь обработки ожоговой раны (ПООР) в % от ОППТ составляла около 6 %. Было рандомизировано 175 пациентов в соотношении 3:3:1 (НексоБрид® : СТ : гелевая основа), 169 пациентов получали лечение. Пациентам в группе СТ проводили хирургическое и/или консервативное лечение. Возраст пациентов, получавших лечение препаратом НексоБрид®, составил от 18 до 75 лет, в группе СТ — от 18 до 72 лет, в группе гелевой основы — от 18 до 70 лет. В исследование было включено 16 пациентов в возрасте > 65 лет (9,1 %). По сравнению со СТ, применение препарата НексоБрид® приводило к значимому снижению частоты хирургического удаления струпа (тангенциальное иссечение, иссечение окаймляющим разрезом, деартикуляция, аппарат гидрохирургический для обработки ран Versajet или дермабразия) (4,0 % в группе препарата НексоБрид® и 72,0 % в группе СТ), уменьшению времени до полного удаления струпа (1,0 день и 3,8 дней, соответственно) и снижению фактической кровопотери, связанной с удалением струпа (14,2 ± 512,4 мл и 814,5 ± 1020,3 мл, соответственно). У пожилых пациентов эффективность удаления струпа была аналогичной. Долгосрочные данные (12 месяцев). Оценка состояния рубцов через 12 месяцев с использованием модифицированной Ванкуверской шкалы оценки рубцов (MVSS) показала сравнимые результаты в группах препарата НексоБрид®, СТ и гелевой основы. Оценки функциональности и качества жизни через 12 месяцев были сходными в группах лечения. Безопасность со стороны сердечно-сосудистой системы. В дополнительном исследовании безопасности было показано отсутствие явного влияния препарата НексоБрид® на частоту сердечных сокращений, интервал PR, продолжительность QRS-комплексов (деполяризация сердца) и реполяризацию сердца (интервал QTc). Не выявлено новых клинически значимых морфологических изменений на ЭКГ, свидетельствующих о влиянии на сердечный ритм. Исследование MW2004-02-11 (Фаза III). В международном многоцентровом рандомизированном открытом подтверждающем клиническом исследовании оценивалась эффективность препарата НексоБрид® по сравнению со СТ у госпитализированных пациентов с термическими ожогами II и/или III степени, охватывающими от 5 до 30 % от ОППТ, при этом общая площадь ожоговых ран не превышала 30 % от ОППТ. Средняя ПООР в % ОППТ составила 5,1 ± 3,5 % в группе препарата НексоБрид® и 5,2 ± 3,4 % в группе СТ. Стандартная терапия состояла из первичного хирургического иссечения и/или консервативного лечения, включавшего некрэктомию с применением наружных лекарственных препаратов, индуцирующих мацерацию и некролиз струпа. Возраст пациентов, получавших лечение препаратом НексоБрид®, составил от 4,4 до 55,7 лет; возраст пациентов, получавших СТ, составил от 5,1 до 55,7 лет. По сравнению со СТ, применение препарата НексоБрид® приводило к значимому снижению доли (в %) ожоговых ран, требующих иссечения или дермабразии (24,5 % в группе препарата НексоБрид® и 70,0 % в группе СТ), и уменьшению площади ран, требующих только хирургического удаления струпа (13,1 % ± 26,9 и 56,7 % ± 43,3, соответственно). Доля ожоговых ран II степени, требующих иссечения или дермабразии, была значительно ниже в группе препарата НексоБрид® по сравнению со СТ (15,1 % и 62,5 %, соответственно). Доля ожоговых ран II степени, требующих аутодермопластики, была ниже при применении препарата НексоБрид® по сравнению со СТ (17,9 % и 34,1 %, соответственно).

Всасывание. Поисковый анализ популяционной фармакокинетики был проведён у пациентов, получавших лечение препаратом НексоБрид® в клинических исследованиях MW2008-09-03 и MW2010-03-02 (DETECT), в которых использовалась одна биофармацевтическая методика. После наружного применения у всех пациентов оценивалась степень системной экспозиции препарата. В целом препарат быстро всасывается, среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 4,0 ч (длительность применения препарата). Содержание препарата НексоБрид® поддавалось количественному определению в крови в течение 48 ч после применения; у большинства пациентов через 72 ч концентрация препарата была ниже предела количественного определения.

В каждом исследовании фармакокинетики выявлена статистически значимая корреляция значений Cmax и AUC0-4 с дозой препарата или степенью ожогового поражения (% от ОППТ), что свидетельствует о зависимости экспозиции препарата от дозы/площади нанесения. Глубина ожоговой раны, на которую наносился препарат, оказывала незначительное влияние на системную экспозицию.

Распределение. Согласно литературным данным, около 50 % бромелаинов связываются с антипротеиназами плазмы крови человека, α₂-макроглобулином и α₁-антитрипсином.

Биотрансформация. Данные о путях метаболизма (биотрансформации) бромелаинов в источнике не представлены.

Элиминация. Средний период полувыведения составляет от 12 до 17 ч, что подтверждает снижение концентрации препарата в крови через 72 ч после применения.

Особые группы. Дети: фармакокинетические параметры и степень абсорбции у детей не изучались.

• Ферментативная некрэктомия (удаление струпа) при термических ожогах II и III степени у взрослых (Лиофилизат для приготовления геля для наружного применения)

• Гиперчувствительность к бромелаинам
• Гиперчувствительность к ананасам или папаину
• Химические или лучевые ожоги
• Ожоги электрическим током (в связи с отсутствием опыта применения)
• Ожоги в области половых органов и промежности (в связи с отсутствием опыта применения)
• Почечная и/или печёночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены)
• Беременность, период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет

• Ожоги лица
• Нарушения свёртываемости крови (повышенный риск кровотечения), приём антикоагулянтов или других лекарственных препаратов, влияющих на свёртывание крови
• Сердечная или лёгочная недостаточность, в том числе ожог лёгких или подозрение на ожог лёгких

Беременность. Данные о применении бромелаинов у беременных женщин отсутствуют. Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно для оценки влияния препарата на эмбриофетальное развитие. В связи с отсутствием соответствующих клинических данных применение препарата в период беременности противопоказано.

Лактация. Сведения о проникновении бромелаинов или метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключён риск для младенцев. Грудное вскармливание следует прекратить не менее чем на 4 дня после начала лечения препаратом НексоБрид®.

Исследования по изучению влияния препарата НексоБрид® на фертильность не проводились.

Препарат НексоБрид® должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ожогами.

Лиофилизат для приготовления геля для наружного применения (взрослые): 5 г лиофилизата, смешанных с 50 г геля, применяется для ожоговой раны площадью 2,5 % от общей площади поверхности тела (ОППТ) взрослого человека, при этом толщина гелевого слоя должна составлять от 1,5 до 3 мм. Препарат не следует применять для обработки ожоговых ран площадью более 15 % от ОППТ. Препарат наносят на ожоговую рану на 4 ч. Данные о повторном нанесении препарата на нерастворённые участки струпа очень ограничены; повторное применение препарата не рекомендуется.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют, следует тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени: данные о применении препарата у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют, следует тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста: опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет ограничен; перед назначением следует оценивать соотношение «польза/риск», включая наличие сопутствующих заболеваний и приём других лекарственных препаратов; коррекция дозы не требуется.

Способ применения. Наружно. Перед применением лиофилизат следует смешать с гелевой основой. Препарат следует наносить на очищенную, подготовленную (удаление ожоговых пузырей) и промытую ожоговую рану. Лекарственные препараты для наружного применения (например, сульфадиазин серебра или повидон-йод) следует удалить с поверхности раны до нанесения препарата, поскольку проникшие в струп лекарственные препараты снижают активность бромелаинов и, соответственно, эффективность препарата.

Приготовление геля осуществляется в асептических условиях непосредственно в присутствии пациента: содержимое флакона с лиофилизатом аккуратно переносят во флакон с гелем и перемешивают в течение 1–2 минут до образования гомогенной непрозрачной массы.

Подготовка раны: общая площадь ран, на которые наносится препарат, не должна превышать 15 % от ОППТ. Ферментативная некрэктомия — болезненная процедура, требующая соответствующей анальгезии и/или анестезии, которая должна быть начата не менее чем за 15 минут до нанесения препарата. Рана должна быть тщательно очищена, покрышки ожоговых пузырей и десквамированный эпидермис удалены. За 2 ч до нанесения препарата на раневую поверхность наносят антибактериальную повязку, которую перед нанесением препарата удаляют. Область вокруг раны окружают клейким барьером из стерильной парафиновой мази. Перед нанесением рана должна быть смочена стерильным изотоническим 0,9 % раствором натрия хлорида.

Нанесение препарата: свежеприготовленный гель наносится слоем толщиной от 1,5 до 3 мм на рану в течение 15 минут после смешивания, далее накладывается окклюзионная плёночная повязка и сверху — мягкая объёмная рыхлая фиксирующая повязка. Повязку оставляют на 4 ч.

Удаление препарата: болезненная процедура, требующая анальгезии и/или анестезии не менее чем за 15 минут до удаления. Окклюзионную повязку и клейкий слой удаляют с соблюдением требований асептики стерильными инструментами с закруглёнными рабочими концами; растворённый струп удаляют аналогично. Далее рану обрабатывают сухой стерильной марлей, затем марлей, смоченной стерильным изотоническим 0,9 % раствором натрия хлорида, до появления розоватой поверхности с точечными кровотечениями или беловатой ткани. После удаления струпа на рану накладывают антибактериальную повязку в течение 2 ч.

Уход за раной после удаления струпа: рекомендуется использование биологических покрытий (ксенотрансплантатов) или других раневых покрытий, обеспечивающих антибактериальный эффект. Непосредственно после ферментативной некрэктомии до нанесения постоянных или временных покрытий необходимо нанести влажно-высыхающую повязку. Аутотрансплантация должна осуществляться как можно раньше после удаления струпа.

Каждый флакон с лиофилизатом, гелевой основой или приготовленным гелем предназначен для применения только у одного пациента.

Инфекции и инвазии

Инфекции ран — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, например кожная сыпь — Часто

Тяжёлые аллергические реакции, включая анафилактические реакции — Частота не установлена

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Раневые осложнения — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка/повышение температуры тела — Очень часто

Боль в месте нанесения — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки при применении препарата НексоБрид® до настоящего времени не выявлено.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо промыть обработанный участок проточной водой; показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Не следует смешивать препарат НексоБрид® с другими лекарственными средствами, за исключением упомянутых в разделах «Способ применения и дозы» и «Инструкция по приготовлению геля». Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Препараты, влияющие на коагуляцию

Согласно литературным данным, пероральное применение бромелаинов способствует снижению агрегации тромбоцитов, уровня фибриногена и умеренному увеличению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени. Данные исследований in vitro и исследований на животных свидетельствуют, что бромелаины могут вызывать развитие фибринолиза. Применять препарат НексоБрид® с препаратами, влияющими на свёртывающую систему крови, следует с осторожностью, также следует регулярно контролировать параметры свёртывания крови.

Субстраты CYP2C8 и CYP2C9

После абсорбции препарата НексоБрид® бромелаины являются ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, 2С8 (CYP2C8) и 2С9 (CYP2C9). Возможность взаимодействия следует учитывать при совместном назначении с лекарственными препаратами, являющимися субстратами CYP2C8 (амиодарон, амодиахин, хлорохин, флувастатин, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид, росиглитазон, сорафениб и торасемид) и CYP2C9 (ибупрофен, толбутамид, глипизид, лозартан, целекоксиб, варфарин и фенитоин).

Антибактериальные средства для наружного применения

Наружно применяемые антибактериальные средства (например, сульфадиазин серебра или повидон-йод) могут снижать эффективность препарата НексоБрид®.

Фторурацил и винкристин

Бромелаины могут усиливать действие фторурацила и винкристина. Следует контролировать признаки повышения токсичности препаратов у пациентов.

Ингибиторы АПФ

Бромелаины могут усиливать гипотензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), что приводит к значительно более выраженному снижению артериального давления (АД) по сравнению с ожидаемым. Следует контролировать АД у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Бензодиазепины, барбитураты, опиоидные анальгетики и антидепрессанты

Бромелаины могут усиливать сонливость, вызванную некоторыми лекарственными препаратами (например, бензодиазепины, барбитураты, опиоидные анальгетики, антидепрессанты), что необходимо учитывать при назначении данных препаратов.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов в медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии.

Реакции гиперчувствительности. Как и другие препараты белковой природы, препарат НексоБрид® обладает сенсибилизирующим потенциалом. Сообщалось о развитии тяжёлых аллергических реакций, в т. ч. анафилактических реакций (которые проявлялись кожной сыпью, эритемой, артериальной гипотензией, тахикардией), у пациентов после некрэктомии препаратом НексоБрид®. Связь описанных случаев с применением препарата возможна, однако анафилактические реакции могли быть вызваны применением опиоидных анальгетиков. Имеются литературные данные о развитии аллергических реакций при случайном вдыхании частиц лиофилизата (включая анафилактические реакции и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа, проявляющиеся бронхоспазмом, ангионевротическим отёком, крапивницей, реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта и слизистых оболочек); при оценке числа взвешенных частиц препарата в воздухе при смешивании лиофилизата и гелевой основы не было выявлено риска воздействия на медицинских работников. Также сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа (хейлит) после длительного чрескожного воздействия (промывание полости рта), а также о подозрении на сенсибилизацию при пероральном воздействии и при повторном вдыхании медицинскими работниками. Перед применением препарата следует уточнить аллергологический анамнез пациента.

Воздействие на кожу. В случае попадания лиофилизата на кожу соответствующие участки следует промыть обильным количеством воды для снижения риска сенсибилизации кожи.

Перекрёстная чувствительность. В медицинской литературе имеются сведения о перекрёстной реакции между бромелаинами и папаином, а также протеинами латекса (известный как фруктово-латексный синдром), пчелиным ядом, пыльцой оливкового дерева.

Защита органа зрения. При приготовлении и применении геля следует избегать его попадания в глаза. Если при лечении ожогов лица существует риск попадания в глаза, их следует смазать жирной глазной мазью и наложить клейкий барьер из стерильной парафиновой мази, чтобы изолировать и закрыть глаза окклюзионной плёночной повязкой. В случае попадания в глаза их следует тщательно промыть обильным количеством воды в течение не менее 15 минут; пациент должен пройти обследование у офтальмолога до начала лечения и после проведения некрэктомии.

Предотвращение осложнений ран. При применении препарата необходимо соблюдать общие правила ухода за ожоговыми ранами. В некоторых случаях наблюдалось отклонение процесса заживления раны от нормы, что привело к более позднему закрытию раны путём аутодермопластики, которое может повышать риск развития раневых осложнений. При ожогах II и III степени, которые не заживают самостоятельно, особенно важно проводить аутодермопластику в максимально короткие сроки после некрэктомии. После санации области раны для временного или постоянного закрытия раны рекомендуется использование аутодермотрансплантатов, ксенотрансплантатов или других покрытий.

Коагулопатия. В научной литературе имеются сведения о случаях снижения агрегации тромбоцитов и содержания фибриногена в плазме крови, незначительного увеличения АЧТВ и протромбинового времени, которые могут быть связаны с пероральным приёмом бромелаинов. Данные исследований in vitro и исследований на животных свидетельствуют, что бромелаины могут вызывать развитие фибринолиза. В ходе клинических исследований препарата не было выявлено признаков усиления склонности к кровотечениям или кровотечений в области некрэктомии. Препарат НексоБрид® не следует применять у пациентов с неконтролируемыми нарушениями свёртываемости крови. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антикоагулянты или другие лекарственные препараты, влияющие на свёртывание крови, у пациентов с низким количеством тромбоцитов или с повышенным риском кровотечений, вызванным сопутствующими заболеваниями, например язва желудка, сепсис. При применении препарата следует контролировать параметры свёртывания крови и признаки развития кровотечений.

Клинический мониторинг. Помимо проведения стандартного мониторинга состояния пациента с ожогами (например, жизненные показатели, ОЦК, водно-электролитный баланс, общий анализ крови, уровень альбумина в крови, активность печёночных ферментов), при применении препарата у пациентов следует оценивать: повышение температуры тела; признаки локальных и генерализованных воспалений и инфекций; состояния, которые могут быть вызваны или усугублены введением анальгетиков (например, гастрэктазия, тошнота, риск внезапной рвоты, запор) или антибактериальных средств (например, диарея); признаки локальных и генерализованных аллергических реакций; возможное влияние на гемостаз.

Данные по влиянию применения препарата НексоБрид® на способность управлять автомобилем и другими механизмами отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности.