Авалглюкозидаза альфа (Avalglucosidase alpha)

Авалглюкозидаза альфа - рекомбинантная кислая α-глюкозидаза человека (рчКАГ), являющаяся экзогенным источником КАГ. Представляет собой модификацию алглюкозидазы альфа, в которой примерно 7 гексаманнозных структур, каждая из которых содержит 2 концевых маннозо-6-фосфатных (бис-M6P) фрагмента, конъюгированы с остатками окисленной сиаловой кислоты на алглюкозидазе альфа. Авалглюкозидаза альфа содержит в 15 раз больше маннозо-6-фосфатных (M6P) фрагментов по сравнению с алглюкозидазой альфа.

Повышение уровня бис-M6P в рчКАГ обеспечивает механизм стимулирования её поглощения тканями диафрагмы и других скелетных мышц посредством катионнезависимого рецептора M6P, где она может вызывать разрушение лизосомального гликогена и снижать степень повреждения тканей. Связывание с маннозо-6-фосфатными рецепторами на поверхности клетки происходит посредством углеводных групп в молекуле КАГ, после чего молекула КАГ поглощается и транспортируется в лизосомы, где подвергается протеолитическому расщеплению, что приводит к повышению ферментативной активности при разрушении лизосомального гликогена.

Клиническая эффективность и безопасность. В многонациональном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании 1 (EFC14028/COMET) у 100 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (БППН), ранее не получавших лечение, в возрасте от 16 до 78 лет, сравнивали применение авалглюкозидазы альфа и алглюкозидазы альфа по 20 мг/кг 1 раз каждые 2 недели в течение 12 месяцев (49 недель). На 49-й неделе среднее изменение % от должной ФЖЕЛ (пдФЖЕЛ) в вертикальном положении, рассчитанное МНК, составило 2,89 % (0,88) для авалглюкозидазы альфа и 0,46 % (0,93) для алглюкозидазы альфа; разница средних значений составила 2,43 % (95 % ДИ: -0,13; 4,99), что превышало предел не меньшей эффективности −1,1 % и подтвердило статистическую не меньшую эффективность (p = 0,0074); статистическая значимость превосходства не была достигнута (p = 0,0626). Изменение результата 6-минутного теста ходьбы (6MWT) составило 32,21 м (9,93) для авалглюкозидазы альфа против 2,19 м (10,40) для алглюкозидазы альфа (разница 30,01 м; 95 % ДИ: 1,33; 58,69).

В открытом периоде продолжения лечения (до 145-й недели) у пациентов, продолживших терапию авалглюкозидазой альфа, сохранялось улучшение показателя пдФЖЕЛ и 6MWT относительно исходного уровня; у пациентов, переведённых с терапии алглюкозидазой альфа, наблюдалась стабилизация показателей. В открытом неконтролируемом исследовании сохранение эффекта (по данным ФЖЕЛ и 6MWT) отмечалось при долгосрочном лечении в течение периода до 6 лет.

Исследование 2 (ACT14132/mini-COMET) - открытое многоцентровое международное исследование II фазы у пациентов детского возраста (1-12 лет) с младенческой формой болезни Помпе (МБП) с ухудшением клинического ответа или субоптимальным клиническим ответом на алглюкозидазу альфа. Оценка эффективности проводилась по показателям общей моторной функции (GMFM-88), быстрого теста моторной функции (QMFT), индекса инвалидизации при болезни Помпе (Pompe-PEDI), массы левого желудочка и положения век; отмечалась стабилизация или улучшение результатов, более выраженное при дозе 40 мг/кг по сравнению с 20 мг/кг 1 раз каждые 2 недели.

Всасывание. У пациентов с БППН при 4-часовой внутривенной инфузии в дозе 20 мг/кг 1 раз каждые 2 недели средняя C_max и средняя AUC2W составляли 273 мкг/мл (24 %) и 1220 мкг*ч/мл (29 %) соответственно. У пациентов с МБП при 4-часовой инфузии 20 мг/кг и 7-часовой инфузии 40 мг/кг 1 раз каждые 2 недели средняя C_max варьировала от 175 до 189 мкг/мл (доза 20 мг/кг) и от 205 до 403 мкг/мл (доза 40 мг/кг); среднее значение AUC2W составляло от 805 до 923 мкг*ч/мл (20 мг/кг) и от 1720 до 2630 мкг*ч/мл (40 мг/кг).

Распределение. По результатам популяционной ФК-модели у пациентов с БППН объём распределения авалглюкозидазы альфа в центральном компартменте составил 3,4 л. У пациентов с МБП средний объём распределения в равновесном состоянии составлял от 3,5 до 5,4 л.

Элиминация. У пациентов с БППН линейный клиренс, по данным типичной популяционной ФК-модели, составлял 0,87 л/ч; после применения 20 мг/кг 1 раз каждые 2 недели средний период полувыведения из плазмы составил 1,55 часа. У пациентов с МБП средний клиренс в плазме составлял от 0,53 до 0,70 л/ч, средний период полувыведения из плазмы - от 0,60 до 1,19 часа.

Линейность. Воздействие авалглюкозидазы альфа увеличивалось пропорционально дозе от 5 до 20 мг/кг у пациентов с БППН и от 20 до 40 мг/кг у пациентов с МБП. После применения 1 раз в 2 недели накопления не наблюдалось.

Иммуногенность. В исследовании EFC14028/COMET у 95,2 % (59 из 62) пациентов, ранее не получавших ФЗТ, наблюдалось образование антител к лекарственному препарату (АТЛП), связанное с проводимым лечением. Чёткой тенденции в отношении влияния максимального титра АТЛП на фармакокинетику на 49-й неделе не наблюдалось.

Особые группы.

Масса тела, возраст и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетику авалглюкозидазы альфа (по данным популяционного анализа у пациентов с БППН).

Фармакокинетику у пациентов с нарушением функции печени не изучали.

Официальное исследование влияния нарушения функции почек не проводили; по данным популяционного анализа 75 пациентов с БППН, включая 6 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (СКФ 60-89 мл/мин), значимого влияния почечной недостаточности лёгкой степени на экспозицию препарата не выявлено.

Длительная ферментозаместительная терапия (ФЗТ) у детей от 6 месяцев, подростков и взрослых пациентов с подтверждённым диагнозом болезни Помпе (недостаточность кислой альфа-глюкозидазы)

• Угрожающая жизни реакция гиперчувствительности к авалглюкозидазе альфа, в случае если при проведении повторной инфузии препарата был получен неблагоприятный результат.

• Пациенты с риском развития перегрузки жидкостью.
• Пациенты с заболеванием дыхательной системы в острой фазе или с нарушением сердечной и (или) дыхательной функции, которым показано ограничение потребления жидкости.
• Пациенты с младенческой формой болезни Помпе (МБП) и гипертрофией сердца - при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера или иных хирургических вмешательств (риск сердечной аритмии, включая желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию и брадикардию, вплоть до остановки сердца).
• Пациенты с гипертрофией сердца и пациенты со значительной степенью нарушения дыхательной функции - с учётом риска развития реакций гиперчувствительности и инфузионных реакций.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Беременность. Данные о применении авалглюкозидазы альфа у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на непосредственное неблагоприятное воздействие вещества на репродуктивную функцию; косвенные эффекты, наблюдаемые при воздействии на плод у мышей, связаны с анафилактическим ответом на авалглюкозидазу альфа. Потенциальный риск для человека не установлен. Препарат следует использовать во время беременности только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в том числе для плода.

Лактация. Данные о присутствии препарата в грудном молоке, о влиянии на выработку молока или на младенца отсутствуют. Препарат следует использовать в период грудного вскармливания только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные клинических исследований о влиянии авалглюкозидазы альфа на фертильность у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных (мышах) не свидетельствовали об ухудшении фертильности самцов или самок.

Препарат вводят в виде внутривенной инфузии под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Рекомендуемый режим дозирования: 20 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели. Пациентам можно проводить премедикацию антигистаминными, жаропонижающими средствами и (или) кортикостероидами для предотвращения развития или уменьшения выраженности аллергических реакций.

Инфузию проводят с начальной скоростью 1 мг/кг/ч с постепенным увеличением скорости каждые 30 минут при отсутствии признаков инфузионных реакций (ИР), согласно графику скорости инфузии (4-этапный процесс для дозы 20 мг/кг - общая продолжительность 4-5 ч; 4- или 5-этапный процесс для дозы 40 мг/кг - общая продолжительность 5-7 ч). Перед увеличением скорости на каждом этапе оценивают основные показатели жизнедеятельности.

Коррекция дозы для пациентов с МБП. При отсутствии улучшения или недостаточном ответе со стороны сердца, дыхательной системы и (или) двигательной активности при дозе 20 мг/кг следует рассмотреть повышение дозы до 40 мг/кг 1 раз каждые 2 недели при отсутствии проблем по безопасности. При непереносимости терапии в дозе 40 мг/кг дозу снижают до 20 мг/кг 1 раз каждые 2 недели.

Особые группы пациентов. Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Оценка безопасности и эффективности у пациентов с печёночной недостаточностью, а также с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью не проводилась - специальные рекомендации по режиму дозирования отсутствуют; пациентам с нарушением функции почек лёгкой степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте 6 месяцев и младше не установлены, данные отсутствуют.

Инфузии в домашних условиях. Могут быть рассмотрены для пациентов, хорошо переносящих инфузии, у которых в течение нескольких месяцев отсутствуют сведения о развитии ИР средней или тяжёлой степени, после соответствующей оценки и рекомендации лечащего врача.

Действия при развитии реакций. В случае анафилаксии, реакции гиперчувствительности тяжёлой степени или тяжёлых ИР инфузию немедленно прекращают и начинают соответствующее лечение. При реакциях гиперчувствительности или ИР лёгкой либо средней степени скорость инфузии может быть снижена, либо инфузия временно приостановлена.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В связи с небольшой популяцией пациентов нежелательные реакции, развившиеся у двух пациентов, классифицированы как частые.

Симптомы. Чрезмерная скорость инфузии может привести к приливу жара. При проведении клинического исследования дети получали дозы до 40 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели; после применения более высоких доз специфических признаков и симптомов передозировки выявлено не было.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Проводится контроль и симптоматическое лечение нежелательных реакций.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводилось. Так как авалглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человека, маловероятно, что она включается в опосредованные цитохромом P450 взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Фармацевтическая совместимость

В связи с тем, что исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует вводить вместе с другими лекарственными препаратами (в том числе в одной инфузионной системе).

Прослеживаемость. Для лучшей прослеживаемости биологических лекарственных препаратов название и номер серии вводимого препарата должны быть чётко записаны.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию). У пациентов, получавших препарат, наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию. Соответствующие меры медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-лёгочной реанимации, в особенности для пациентов с гипертрофией сердца и значительной степенью нарушения дыхательной функции, должны быть в непосредственной доступности при применении препарата. При развитии гиперчувствительности тяжёлой степени или анафилаксии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Следует учитывать риски и пользу повторного применения препарата после развития анафилаксии или реакции гиперчувствительности тяжёлой степени; для пациентов с гиперчувствительностью тяжёлой степени может быть рассмотрена процедура десенсибилизации.

Инфузионные реакции. Развитие ИР наблюдалось в любое время в процессе и (или) в течение нескольких часов после инфузии, при этом развитие ИР было более вероятным при более высокой скорости инфузии. Пациенты в острой фазе основного заболевания и пациенты с болезнью Помпе на поздней стадии (с нарушением сердечной и дыхательной функции) могут быть подвержены повышенному риску развития тяжёлых осложнений ИР. При ИР тяжёлой степени следует рассмотреть возможность немедленного прекращения введения препарата и начать соответствующее лечение.

Иммуногенность. Антитела к лекарственному препарату (АТЛП) были зарегистрированы как у пациентов, ранее не получавших ФЗТ (95 %), так и у пациентов, получивших ФЗТ (62 %). ИР и реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия АТЛП. При отсутствии ответа на терапию можно рассмотреть возможность проведения исследования на АТЛП, включая IgG и IgE АТЛП, особенно у пациентов с риском развития аллергической реакции или с указанием на предшествующую анафилактическую реакцию на алглюкозидазу альфа.

Риск острой сердечно-дыхательной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с риском развития перегрузки жидкостью или с заболеванием дыхательной системы в острой фазе, либо с нарушением сердечной и (или) дыхательной функции, которым показано ограничение потребления жидкости; необходим мониторинг состояния пациента и доступ к необходимой медицинской помощи во время инфузии.

Сердечная аритмия и внезапная смерть во время общей анестезии. Следует соблюдать осторожность при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера или других хирургических вмешательств у пациентов с МБП и гипертрофией сердца: проведение общей анестезии у таких пациентов ассоциировалось с сердечной аритмией (включая желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию и брадикардию), приводившей к остановке сердца, летальному исходу или требовавшей восстановления сердечной деятельности или дефибрилляции.

Препарат может оказывать несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В связи с тем, что головокружение, гипотензия и сонливость были отнесены к инфузионным реакциям, в день проведения инфузии такие реакции могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.