Аторвастатин (Atorvastatin)

## Механизм действия Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы — ключевого фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат (предшественник стероидов, включая холестерин). Синтетическое гиполипидемическое средство из группы статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы). Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в печени приводит к снижению внутриклеточного синтеза холестерина (ХС), что компенсаторно стимулирует повышение числа рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП-рецепторов) на поверхности гепатоцитов. Это усиливает захват и катаболизм ХС-ЛПНП из кровотока. ## Спектр гиполипидемического действия У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови:

• общего холестерина (ХС);
• ХС-ЛПНП;
• аполипопротеина В (апо-В);
• ХС-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП);
• триглицеридов (ТГ);

а также вызывает повышение сывороточной концентрации ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин уменьшает образование частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. В дозах от 10 до 80 мг аторвастатин снижает:

• концентрацию ХС на 30–46%;
• ХС-ЛПНП на 41–61%;
• апо-В на 34–50%;
• ТГ на 14–33%.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (классификация Фредриксона) среднее повышение ХС-ЛПВП составляет 5,1–8,7% (независимо от дозы). Отмечается значительное дозозависимое снижение соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП — на 29–44%, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП — на 37–55%. У пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 80 мг снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 18–45%. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию ХС-липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП). ## Профилактика сердечно-сосудистых осложнений Первичная профилактика (исследование ASCOT LLA): Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск:

• развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) — на 36%;
• общих сердечно-сосудистых осложнений — на 29%;
• фатального и нефатального инсульта — на 26%.

Вторичная профилактика (исследование TNT): Аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с 10 мг достоверно снижает относительный риск:

• больших сердечно-сосудистых событий — на 22%;
• нефатального ИМ (не связанного с реваскуляризацией) — на 22%;
• фатального и нефатального инсульта — на 25%.

Острый коронарный синдром (исследование MIRACL): Аторвастатин в дозе 80 мг снижает риск развития ишемических осложнений и смертности на 16% после 16-недельного курса, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии с признаками ишемии миокарда — на 26%. Сахарный диабет (исследование CARDS): У пациентов с сахарным диабетом 2 типа аторвастатин снижает относительный риск основных сердечно-сосудистых осложнений на 37%, ИМ — на 42%, инсульта — на 48%. Повторный инсульт (исследование SPARCL): Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта на 16% у пациентов, перенёсших инсульт или ТИА без ИБС в анамнезе. Снижение риска не отмечается в группе пациентов с первичным или повторным геморрагическим инсультом. Атеросклероз (исследование REVERSAL): Аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объёма атеромы на 0,4% за 1,8 месяца у пациентов с ИБС. Терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения. ## Особые эффекты Эндокринная функция и гликемия: При применении статинов, в том числе аторвастатина, описаны случаи повышения концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрации глюкозы в крови натощак. У отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета возможно развитие гипергликемии. Тем не менее риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приёма статинов. Геморрагический инсульт: В исследовании с участием 4731 пациента без ИБС, перенёсших инсульт или ТИА, выявлена более высокая частота геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо (55 против 33). При этом у пациентов, получавших аторвастатин, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

## Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь. Время достижения максимальной концентрации (T\_{max}) в плазме крови составляет 1–2 часа.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95–99% по сравнению с раствором (относительная биодоступность). Абсолютная биодоступность — около 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при «первичном прохождении» через печень.

Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Приём пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (C\_{max} снижается на 25%, AUC — на 9%), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приёме аторвастатина натощак.

После приёма аторвастатина в вечернее время его C\_{max} и AUC примерно на 30% ниже, чем после приёма в утреннее время, однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток приёма препарата.

Половые различия: у женщин C\_{max} аторвастатина в плазме крови на 20% выше, а AUC — на 10% меньше, чем у мужчин. Клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдается.

## Распределение

Средний объём распределения — около 381 л. Связь с белками плазмы крови — не менее 98%. Соотношение эритроциты/плазма составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

## Биотрансформация

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов.

Изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Аторвастатин является субстратом транспортеров OATP1B1 и OATP1B3, а также эффлюксных транспортеров MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печёночный клиренс аторвастатина. Метаболиты аторвастатина также являются субстратами OATP1B1.

Аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 in vitro, однако не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме (субстрат CYP3A4).

## Элиминация

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма. Аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции.

Период полувыведения (T½) — около 14 часов. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов. После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы.

## Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет): Концентрации аторвастатина в плазме выше, чем у молодых взрослых (C\_{max} — примерно на 40%, AUC — примерно на 30%). Различий в эффективности и безопасности, а также в достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов не выявлено.

Дети и подростки: Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Почечная недостаточность: Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена. Коррекция дозы при нарушении функции почек не требуется. Аторвастатин не выводится при гемодиализе вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Печёночная недостаточность: Концентрация препарата значительно повышается у пациентов с алкогольным циррозом печени класса B по Чайлд-Пью: C\_{max} — примерно в 16 раз, AUC — примерно в 11 раз.

Полиморфизм SLCO1B1: У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (генотип c.521CC) имеется риск повышения экспозиции аторвастатина (AUC увеличивается в 2,4 раза по сравнению с генотипом c.521TT), что может привести к повышению риска рабдомиолиза.

• Гиперхолестеринемия
• Первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ТГ у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы недостаточен (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения или если такие методы недоступны (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
• Первичная профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с высоким риском развития первичных сердечно-сосудистых событий — в качестве дополнения к коррекции других факторов риска (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС — с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к аторвастатину и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Активное заболевание печени или повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Одновременное применение с фузидовой кислотой.
• Одновременное применение противовирусных препаратов глекапревир/пибрентасвир для лечения вирусного гепатита С.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.
• Возраст детей до 18 лет (за исключением применения при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии; при данном показании противопоказано детям в возрасте до 10 лет).

• Пациенты с наличием факторов риска развития рабдомиолиза: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения в анамнезе (у пациента или в семье), уже перенесённое токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов на мышечную ткань.
• Заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах.
• Возраст старше 70 лет (повышен риск рабдомиолиза).
• Ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 или транспортёров OATP1B1/1B3).
• Применение в комбинации с циклоспорином, телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир — доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.
• Применение в комбинации с летермовиром или элбасвиром/гразопревиром — доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
• Применение в комбинации с летермовиром одновременно с циклоспорином — не рекомендуется.
• Пациенты с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия) — требуют медицинского контроля.
• При наличии в анамнезе геморрагического инсульта — повышен риск повторного геморрагического инсульта при применении высоких доз аторвастатина.
• Пациенты с непереносимостью лактозы (таблетки содержат лактозы моногидрат): пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

## Беременность

Аторвастатин противопоказан при беременности. Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования не проводились. Отмечались редкие случаи врождённых аномалий после внутриутробного воздействия на плод ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследованиях на животных выявлено токсическое влияние на репродуктивную функцию.

При приёме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровня мевалоната — предшественника биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

Аторвастатин не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить приём препарата во время беременности или до установления отсутствия беременности.

## Лактация

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин и его метаболиты с грудным молоком у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.

Клинических данных о влиянии аторвастатина на фертильность у человека нет. Женщины репродуктивного возраста во время лечения аторвастатином должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

## Способ применения

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Принимать ежедневно приблизительно в одно и то же время суток независимо от приёма пищи.

## Режим дозирования

Доза варьируется от 10 до 80 мг один раз в сутки. Подбирается с учётом концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа. Максимальная суточная доза — 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы необходимо каждые 2–4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и корректировать дозу.

До начала лечения рекомендуется попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и лечения основного заболевания. В период терапии пациент должен придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.

## По нозологиям

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия: Для большинства пациентов рекомендуемая начальная доза — 10 мг один раз в сутки. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель, достигает максимума через 4 недели и при длительном лечении сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: В большинстве случаев — по 80 мг один раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18–45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия: Начальная доза — 10 мг в сутки. Дозу подбирают индивидуально и оценивают актуальность каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной — 80 мг в сутки, либо возможно сочетание с секвестрантами желчных кислот (аторвастатин 40 мг + секвестрант желчных кислот).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

## Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью: При нарушении функции печени дозу необходимо снижать при регулярном контроле сывороточной активности трансаминаз (АСТ и АЛТ).

Пациенты с почечной недостаточностью: Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: Коррекция дозы не требуется. Различий в терапевтической эффективности и безопасности по сравнению с общей популяцией не обнаружено.

## Применение в комбинации с другими препаратами

• Циклоспорин, телапревир, типранавир/ритонавир: Доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.
• Летермовир, элбасвир/гразопревир: Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
• Летермовир + циклоспорин одновременно: Применение аторвастатина не рекомендуется.
• Другие ингибиторы CYP3A4/транспортёров (лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, нелфинавир, боцепревир, симепревир, кларитромицин, итраконазол): следует соблюдать осторожность, применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина; рекомендуется начинать с минимальной дозы и оценить снижение максимальной дозы.

## Применение у детей

Применение противопоказано у детей до 18 лет, за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (противопоказано до 10 лет).

Дети 10–18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: Рекомендуемая начальная доза — 10 мг один раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки с учётом клинического эффекта и переносимости. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами не менее 4 недель.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Часто [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Часто [1]

Анафилаксия — Очень редко [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Часто [1]

Гипогликемия — Нечасто [1]

Увеличение массы тела — Нечасто [1]

Анорексия — Нечасто [1]

Сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска) — Частота неизвестна [1]

Психические нарушения

«Кошмарные» сновидения — Нечасто [1]

Бессонница — Нечасто [1]

Депрессия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]

Головокружение — Нечасто [1]

Парестезия — Нечасто [1]

Гипестезия — Нечасто [1]

Нарушение вкусового восприятия — Нечасто [1]

Амнезия — Нечасто [1]

Периферическая нейропатия — Редко [1]

Потеря или снижение памяти — Частота неизвестна [1]

Миастения гравис (развитие de novo или усугубление) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Возникновение «пелены» перед глазами — Нечасто [1]

Нарушение зрения — Редко [1]

Глазная миастения — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Нечасто [1]

Потеря слуха — Очень редко [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в горле — Часто [1]

Носовое кровотечение — Часто [1]

Единичные случаи интерстициального заболевания лёгких (обычно при длительном применении) — Частота неизвестна [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто [1]

Метеоризм — Часто [1]

Диспепсия — Часто [1]

Тошнота — Часто [1]

Диарея — Часто [1]

Рвота — Нечасто [1]

Боль в животе — Нечасто [1]

Отрыжка — Нечасто [1]

Панкреатит — Нечасто [1]

Дискомфорт в животе — Нечасто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Нечасто [1]

Холестаз — Редко [1]

Отклонение от нормы результатов «печёночных» тестов (АСТ и АЛТ) в плазме крови — Часто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Нечасто [1]

Кожный зуд — Нечасто [1]

Кожная сыпь — Нечасто [1]

Алопеция — Нечасто [1]

Ангионевротический отёк — Редко [1]

Буллёзная сыпь — Редко [1]

Полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса–Джонсона) — Редко [1]

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Редко [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто [1]

Артралгия — Часто [1]

Боль в конечностях — Часто [1]

Судороги мышц — Часто [1]

Припухлость суставов — Часто [1]

Боль в спине — Часто [1]

Скелетно-мышечные боли — Часто [1]

Боль в шее — Нечасто [1]

Мышечная слабость — Нечасто [1]

Миопатия — Редко [1]

Миозит — Редко [1]

Рабдомиолиз — Редко [1]

Тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия) — Редко [1]

Разрыв мышцы — Редко [1]

Волчаночноподобный синдром — Очень редко [1]

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Вторичная почечная недостаточность — Очень редко [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Импотенция — Нечасто [1]

Гинекомастия — Очень редко [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — Нечасто [1]

Астенический синдром — Нечасто [1]

Боль в груди — Нечасто [1]

Периферические отёки — Нечасто [1]

Повышенная утомляемость — Нечасто [1]

Лихорадка — Нечасто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности сывороточной КФК — Часто [1]

Лейкоцитурия — Нечасто [1]

Повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) — Частота неизвестна [1]

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки при необходимости следует проводить симптоматическое лечение. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать сывороточную активность КФК. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Аторвастатин метаболизируется системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, MDR1 и BCRP. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 или белков-переносчиков может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (существенная клиническая значимость)

Одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует по возможности избегать. Если приём необходим — применять минимальную дозу аторвастатина, оценить снижение максимальной дозы.

• Циклоспорин — повышение AUC аторвастатина в 8,7 раза, C\_{max} в 10,7 раза. Одновременное применение: доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Является ингибитором OATP1B1/1B3, MDR1, BCRP и CYP3A4. Механизм: фармакокинетический (на уровне транспортёров + CYP3A4).
• Телапревир — повышение AUC в 7,9 раза, C\_{max} в 10,6 раза. Доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Механизм: фармакокинетический.
• Глекапревир/пибрентасвир — повышение AUC в 8,3 раза, C\_{max} в 22 раза. Применение противопоказано.
• Типранавир/ритонавир — повышение AUC в 9,4 раза, C\_{max} в 8,6 раза. Доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.
• Лопинавир/ритонавир — повышение AUC в 5,9 раза, C\_{max} в 4,7 раза. Соблюдать осторожность, применять минимальную эффективную дозу.
• Кларитромицин (500 мг два раза в сутки) — повышение AUC в 4,5 раза, C\_{max} в 5,4 раза. Соблюдать осторожность.
• Саквинавир/ритонавир — повышение AUC в 3,9 раза, C\_{max} в 4,3 раза. Соблюдать осторожность.
• Дарунавир/ритонавир — повышение AUC в 3,4 раза. Соблюдать осторожность.
• Итраконазол (200 мг) — повышение AUC в 3,3 раза. Соблюдать осторожность.
• Летермовир (480 мг/сут) — повышение AUC в 3,29 раза (ингибитор OATP1B1/1B3, BCRP и других транспортёров). Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут. При одновременном применении с циклоспорином — применение аторвастатина не рекомендуется.
• Боцепревир — повышение AUC в 2,3 раза. Соблюдать осторожность.
• Фосампренавир/ритонавир — повышение AUC в 2,5 раза. Доза аторвастатина не должна превышать минимальную эффективную.
• Симепревир (150 мг/сут) — повышение AUC в 2,12 раза. Соблюдать осторожность.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

• Элбасвир/гразопревир (ингибитор OATP1B1/1B3, MDR1, BCRP) — повышение AUC в 1,95 раза, C\_{max} в 4,3 раза. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
• Нелфинавир — повышение AUC в 1,74 раза. Соблюдать осторожность.
• Дилтиазем (240 мг/сут) — повышение AUC в 1,51 раза. Рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина; мониторинг состояния пациента.
• Эритромицин (500 мг четыре раза в сутки) — повышение AUC в 1,33 раза. Повышенный риск миопатии; соблюдать осторожность.
• Амлодипин (10 мг) — повышение AUC в 1,18 раза (клинически незначимо).
• Верапамил — исследование взаимодействия не проводилось; верапамил ингибирует CYP3A4 — возможно повышение экспозиции аторвастатина; рекомендуется снизить максимальную дозу и проводить мониторинг.
• Амиодарон — исследование взаимодействия не проводилось; амиодарон ингибирует CYP3A4 — возможно повышение экспозиции аторвастатина; рекомендуется снизить максимальную дозу и проводить мониторинг.

Индукторы CYP3A4

• Эфавиренз — снижение AUC аторвастатина в 0,59 раза. Возможно снижение гиполипидемического эффекта.
• Рифампицин (раздельный приём) — снижение AUC в 5 раз (значительное снижение при приёме аторвастатина после рифампицина). Рекомендуется одновременный, а не раздельный приём, поскольку рифампицин также ингибирует OATP1B1. Мониторинг эффективности.
• Препараты зверобоя продырявленного — могут снижать концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

• Гемфиброзил/фибраты — фибраты в монотерапии сами по себе вызывают нежелательные реакции, касающиеся скелетно-мышечной системы, включая рабдомиолиз; риск значительно возрастает при одновременном применении с аторвастатином. При невозможности избежать комбинации — применять минимальную эффективную дозу аторвастатина; регулярный контроль состояния пациентов. Гемфиброзил повышает AUC аторвастатина в 1,35 раза. Механизм: фармакодинамический + фармакокинетический.
• Фенофибрат — незначительное изменение AUC (1,03 раза), клинически не значимо.
• Эзетимиб — применение эзетимиба связано с нежелательными реакциями со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолизом; риск повышается при сочетании с аторвастатином; рекомендуется тщательное наблюдение.
• Никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) — повышается риск миопатии; тщательная оценка соотношения польза/риск.
• Колестипол — снижение AUC аторвастатина в 0,74 раза; однако гиполипидемический эффект комбинации превосходит таковой каждого из препаратов в отдельности. При одновременном применении рекомендуется принимать аторвастатин не позднее чем за 1 час до или через 4 часа после приёма колестипола.

Антикоагулянты

• Варфарин — в клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих варфарин, одновременное применение аторвастатина 80 мг/сут приводило к небольшому увеличению протромбинового времени (~1,7 с) в течение первых 4 дней; показатель нормализовался в течение 15 дней. Следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов на терапии кумариновыми антикоагулянтами и регулярно контролировать в период терапии.

Сердечные гликозиды

• Дигоксин — при применении аторвастатина 10 мг равновесные концентрации дигоксина не менялись. При применении аторвастатина 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (AUC в 1,15 раза, C\_{max} в 1,23 раза). Пациентам, получающим дигоксин совместно с аторвастатином, требуется соответствующее наблюдение.

Фузидовая кислота

Одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты противопоказано из-за риска рабдомиолиза. Во время применения фузидовой кислоты терапия аторвастатином должна быть прекращена. Лечение статинами может быть возобновлено через 7 дней после последнего приёма фузидовой кислоты. В исключительных случаях необходимость одновременного применения должна рассматриваться индивидуально под строгим наблюдением врача.

Пероральные контрацептивные препараты

При одновременном применении аторвастатина и контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение AUC норэтистерона (в 1,28 раза) и этинилэстрадиола (в 1,19 раза). Этот эффект следует учитывать при выборе орального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.

Колхицин

Имеются сообщения о развитии миопатии при одновременном применении аторвастатина и колхицина. Соблюдать осторожность.

Антациды

Одновременный приём суспензии, содержащей магния гидроксид и/или алюминия гидроксид (Маалокс ТС), снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (AUC — 0,66 от исходного), однако степень снижения ХС-ЛПНП не изменялась. Не препятствует гиполипидемическому эффекту.

Ингибиторы/субстраты транспортёров

• Аторвастатин является субстратом транспортёров OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение с ингибиторами этих транспортёров значительно повышает системную экспозицию аторвастатина.

Прочие взаимодействия

• Азитромицин — не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови.
• Циметидин — клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
• Терфенадин — клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
• Феназон — аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона.
• Гипотензивные средства, эстрогены (в составе ЗГТ) — признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.

## Влияние на функцию печени

При применении аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печёночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ). Стойкое повышение активности трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов; при дозах 10, 20, 40 и 80 мг — в 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% случаев соответственно. Повышение активности обычно не сопровождалось клиническими проявлениями; при снижении дозы или отмене препарата активность трансаминаз нормализовалась.

Мониторинг функции печени необходимо проводить:

• до начала терапии;
• через 6 недель после начала применения;
• через 12 недель после начала применения;
• после каждого увеличения дозы;
• при появлении клинических признаков поражения печени.

Если повышение АСТ или АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы сохраняется — рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.

## Действие на скелетные мышцы

Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением КФК (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы). Терапию следует прекратить при подтверждённой миопатии или подозрении на её развитие.

Контроль КФК до начала лечения проводится при:

• нарушении функции почек;
• гипотиреозе;
• наследственных мышечных нарушениях в анамнезе (у пациента или в семье);
• предшествующем токсическом влиянии статинов или фибратов на мышечную ткань;
• заболеваниях печени в анамнезе или употреблении алкоголя в значительных количествах;
• возрасте старше 70 лет;
• ситуациях, при которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме.

Если активность КФК более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы — не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении аторвастатина описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью (обусловленной миоглобинурией). Факторами риска являются почечная недостаточность, тяжёлые инфекции, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, метаболические нарушения. При появлении симптомов миопатии или факторов риска почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза терапию следует временно прекратить или полностью отменить.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Миастения гравис/глазная миастения: Статины в некоторых случаях вызывали развитие de novo или усугубление миастении гравис или глазной миастении. При возникновении или утяжелении симптомов приём препарата следует прекратить.

## Сахарный диабет

Статины могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови; у отдельных пациентов с высоким риском СД возможно развитие состояния гипергликемии. Риск СД не превышает пользу от терапии с точки зрения сосудистых рисков. Пациенты группы риска (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия) должны находиться под медицинским контролем.

## Геморрагический инсульт

У пациентов с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование применение аторвастатина 80 мг ассоциировалось с более высокой частотой повторного геморрагического инсульта. Соотношение риска и пользы следует оценивать индивидуально.

## Интерстициальное заболевание лёгких

На фоне терапии статинами (особенно при длительном применении) отмечались единичные случаи интерстициального заболевания лёгких (одышка, непродуктивный кашель, ухудшение общего состояния, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких следует отменить терапию аторвастатином.

## Лактозы моногидрат

Таблетки содержат лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Данных о влиянии аторвастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности.