Аторвастатин (Atorvastatin)

Механизм действия. Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы — ключевого фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат (предшественник стероидов, включая холестерин). Синтетическое гиполипидемическое средство из группы статинов [1,2].

Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в печени приводит к снижению внутриклеточного синтеза холестерина (ХС), что компенсаторно стимулирует повышение числа рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП-рецепторов) на поверхности гепатоцитов. Это усиливает захват и катаболизм ХС-ЛПНП из кровотока [1,2].

Спектр гиполипидемического действия. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови:

– общего холестерина (ХС);

– ХС-ЛПНП;

– аполипопротеина В (апо-В);

– ХС-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП);

– триглицеридов (ТГ);

а также вызывает повышение концентрации ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) [1,2].

Аторвастатин уменьшает образование частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц [1,2].

В дозах от 10 до 80 мг аторвастатин снижает:

– концентрацию ХС на 30–46 %;

– ХС-ЛПНП на 41–61 %;

– апо-В на 34–50 %;

– ТГ на 14–33 % [1,2].

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb (классификация Фредриксона) среднее повышение ХС-ЛПВП составляет 5,1–8,7 % и не зависит от дозы. Отмечается значительное дозозависимое снижение соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП — на 29–44 %, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП — на 37–55 % [1,2].

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 80 мг снижает концентрацию ХС-ЛПНП на 18–45 % [1,2].

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию ХС-липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП) [1,2].

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений (исследование ASCOT LLA). Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда) на 36 %, общих сердечно-сосудистых осложнений — на 29 %, фатального и нефатального инсульта — на 26 % [1,2].

Вторичная профилактика (исследование TNT). Аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с 10 мг достоверно снижает относительный риск больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального инфаркта миокарда (не связанного с реваскуляризацией) — на 22 %, фатального и нефатального инсульта — на 25 % [1,2].

Острый коронарный синдром (исследование MIRACL). Аторвастатин в дозе 80 мг снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии с признаками ишемии миокарда — на 26 % [1,2].

Сахарный диабет (исследование CARDS). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа аторвастатин снижает относительный риск основных сердечно-сосудистых осложнений на 37 %, инфаркта миокарда — на 42 %, инсульта — на 48 % вне зависимости от пола, возраста и исходной концентрации ХС-ЛПНП [1,2].

Повторный инсульт (исследование SPARCL). Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта на 16 % у пациентов, перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку без ИБС в анамнезе. Снижение риска не отмечается в группе пациентов с первичным или повторным геморрагическим инсультом [1,2].

Атеросклероз (исследование REVERSAL). Аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объёма атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца у пациентов с ИБС [1,2].

Терапевтический эффект проявляется через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения [1,2].

Эндокринная функция и гликемия. При применении статинов, в том числе аторвастатина, описаны случаи повышения концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в плазме крови натощак. У отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета возможно развитие гипергликемии. Риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приёма статинов [1,2].

Геморрагический инсульт. В исследовании с участием 4731 пациента без ИБС, перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, выявлена более высокая частота геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо (55 против 33). При этом у пациентов, получавших аторвастатин, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204) [1,2]

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови составляет 1–2 часа [1,2].

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95–99 % по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность — около 14 %, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень [1,2].

Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе [1,2].

Приём пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции (Cmax снижается на 25 %, AUC — на 9 %), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП сходно с таковым при приёме натощак [1,2].

После приёма аторвастатина в вечернее время его Cmax и AUC примерно на 30 % ниже, чем после приёма в утреннее время, однако снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток приёма [1,2].

Половые различия: у женщин Cmax аторвастатина на 20 % выше, а AUC — на 10 % ниже, чем у мужчин. Клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдается [1,2].

Распределение. Средний объём распределения — около 381 л. Связь с белками плазмы крови — не менее 98 %. Соотношение содержания в эритроцитах и плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты [1,2].

Биотрансформация. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов [1,2].

Изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Аторвастатин является субстратом транспортёров OATP1B1 и OATP1B3, а также эффлюксных транспортёров MDR1 и BCRP, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина. Метаболиты аторвастатина также являются субстратами OATP1B1 [1,2].

Аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 in vitro, однако не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, поэтому существенное влияние на фармакокинетику других субстратов CYP3A4 маловероятно [1,2].

Элиминация. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма. Аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции [1,2].

Период полувыведения (T1/2) — около 14 часов. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов. После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы [1,2].

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Концентрации аторвастатина в плазме крови выше, чем у молодых взрослых (Cmax — примерно на 40 %, AUC — примерно на 30 %). Различий в эффективности и безопасности, а также в достижении целей гиполипидемической терапии не выявлено [1,2].

Дети и подростки. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых при аллометрическом измерении по массе тела. Единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели была масса тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС [1,2].

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена. Коррекция дозы не требуется. Аторвастатин не выводится при гемодиализе вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови. Исследований у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось [1,2].

Печёночная недостаточность. Концентрация препарата значительно повышается у пациентов с алкогольным циррозом печени класса B по шкале Чайлд-Пью: Cmax — примерно в 16 раз, AUC — примерно в 11 раз [1,2].

Полиморфизм SLCO1B1. Печёночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортёра OATP1B1. У пациентов с генотипом SLCO1B1 c.521CC экспозиция аторвастатина (AUC) повышается в 2,4 раза по сравнению с генотипом c.521TT, что может увеличивать риск рабдомиолиза [1,2]

Гиперхолестеринемия

• Первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) — в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего ХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ТГ у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы недостаточен
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения или если такие методы недоступны

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• Первичная профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с высоким риском развития первичных сердечно-сосудистых событий — в качестве дополнения к коррекции других факторов риска
• Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС — с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации

– Гиперчувствительность к аторвастатину [1,2].

– Активное заболевание печени или повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [1,2].

– Одновременное применение с фузидовой кислотой [1,2].

– Беременность [1,2].

– Период грудного вскармливания [1,2].

– Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции [1,2].

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии; по данному показанию применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет [2]. В источниках [1] это ограничение приведено в разделе о режиме дозирования.

– Одновременное применение противовирусных препаратов глекапревир/пибрентасвир для лечения вирусного гепатита С [1]. В источнике [2] данная комбинация не противопоказана: суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

– Пациенты с наличием факторов риска развития рабдомиолиза: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения в анамнезе (у пациента или в семейном анамнезе), уже перенесённое токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов на мышечную ткань [1,2].

– Заболевания печени в анамнезе [1,2].

– Пациенты, злоупотребляющие алкоголем или употребляющие алкоголь в значительных количествах [1,2].

– Возраст старше 70 лет (повышен риск рабдомиолиза) [1,2].

– Ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 или транспортёров OATP1B1/1B3) [1,2].

– Пациенты с риском развития сахарного диабета (концентрация глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ более 30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия) [1,2].

– Пациенты с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе — повышен риск повторного геморрагического инсульта при применении аторвастатина в дозе 80 мг [1,2].

Беременность

Аторвастатин противопоказан при беременности. Безопасность применения во время беременности не подтверждена; контролируемые клинические исследования у беременных женщин не проводились. Отмечались редкие случаи врождённых аномалий после внутриутробного воздействия на плод ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследованиях на животных выявлено токсическое влияние на репродуктивную функцию [1,2].

При приёме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода концентрации мевалоната — предшественника биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией [1,2].

Аторвастатин не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить приём препарата на время беременности или до установления отсутствия беременности [1,2].

Лактация

Аторвастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяются ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. По причине риска развития серьёзных нежелательных реакций женщины, принимающие аторвастатин, должны воздержаться от грудного вскармливания [1,2]

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.

Клинических данных о влиянии аторвастатина на фертильность у человека нет. Женщины репродуктивного возраста во время лечения аторвастатином должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Способ применения. Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой; принимать ежедневно приблизительно в одно и то же время суток независимо от приёма пищи [1]. Капсулы принимают внутрь в любое время суток независимо от приёма пищи [2].

Режим дозирования. Доза варьируется от 10 до 80 мг один раз в сутки и подбирается с учётом исходной концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная суточная доза — 80 мг [1,2].

В начале лечения и/или во время повышения дозы необходимо каждые 2–4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу [1,2].

До начала лечения следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений, снижения массы тела у пациентов с ожирением и терапии основного заболевания. В период терапии пациент должен придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты [1,2].

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов рекомендуемая доза — 10 мг один раз в сутки. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели; при длительном лечении эффект сохраняется [1,2].

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев назначают по 80 мг один раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18–45 %) [1,2].

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Начальная доза — 10 мг один раз в сутки. Дозу подбирают индивидуально и оценивают её актуальность каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной — 80 мг в сутки, либо возможно сочетание секвестрантов желчных кислот с приёмом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки [1,2].

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг один раз в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени. Дозу необходимо снижать при регулярном контроле активности «печёночных» трансаминаз — аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется [1,2].

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. Различий в терапевтической эффективности и безопасности по сравнению с общей популяцией не обнаружено [1,2].

Дети. Применение противопоказано у детей в возрасте от 0 до 18 лет, за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (по данному показанию применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет). Детям 10–18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии рекомендуемая начальная доза — 10 мг один раз в сутки; доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости. Дозу титруют в зависимости от цели гиполипидемической терапии; коррекция дозы проводится с интервалами 1 раз в 4 недели или больше [1,2].

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами:

– Циклоспорин, телапревир, типранавир/ритонавир: доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки [1,2].

– Глекапревир/пибрентасвир: доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки [2]; в источниках [1] данная комбинация противопоказана.

– Летермовир: доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки [1,2]. Пациентам, получающим летермовир совместно с циклоспорином, применение аторвастатина не рекомендуется [1,2].

– Элбасвир/гразопревир: доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки [1]; в источнике [2] рекомендовано применять с осторожностью в самой низкой необходимой дозе.

– Другие ингибиторы CYP3A4 и транспортных белков (лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, фосампренавир/ритонавир, нелфинавир, боцепревир, симепревир, кларитромицин, итраконазол): следует соблюдать осторожность, провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

У детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет профиль нежелательных реакций соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо; наиболее частыми реакциями в обеих группах были инфекции. В 3-летнем исследовании не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание [1,2].

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Необходим контроль функции печени и активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен [1,2].

Аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и является субстратом транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, а также транспортёров оттока MDR1 и BCRP. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 или белков-переносчиков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к повышению риска развития миопатии и рабдомиолиза [1,2].

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 и транспортных белков (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств — производных азола) повышается риск миопатии [1,2].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если одновременный приём необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы аторвастатина, а также оценить возможность снижения его максимальной дозы. Экспозиция аторвастатина при этом повышается: типранавир/ритонавир — AUC в 9,4 раза, циклоспорин — в 8,7 раза, глекапревир/пибрентасвир — в 8,3 раза, телапревир — в 7,9 раза, лопинавир/ритонавир — в 5,9 раза, кларитромицин — в 4,5 раза, саквинавир/ритонавир — в 3,9 раза, дарунавир/ритонавир — в 3,4 раза, итраконазол — в 3,3 раза, летермовир — в 3,29 раза, фосампренавир/ритонавир — в 2,5 раза, боцепревир — в 2,3 раза, симепревир — в 2,12 раза [1,2].

Рекомендация: по возможности избегать одновременного применения. Если приём необходим — начинать терапию с минимальной дозы аторвастатина и рассмотреть возможность снижения его максимальной дозы; регулярно наблюдать пациента с целью выявления болей или слабости в мышцах.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения статинов и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила с аторвастатином не проводились, однако оба препарата ингибируют активность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента после начала терапии и при изменении дозы ингибитора. Дилтиазем в дозе 240 мг повышает AUC аторвастатина в 1,51 раза, эритромицин 500 мг 4 раза в сутки — в 1,33 раза, амлодипин 10 мг — в 1,18 раза (клинически незначимо), элбасвир/гразопревир — в 1,95 раза, нелфинавир — в 1,74 раза [1,2].
Рекомендация: снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить мониторинг состояния пациента после начала терапии и при изменении дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (эфавиренз, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (эфавиренз — AUC до 0,59). Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4 и ингибитор транспортного белка гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению его концентрации в плазме крови (AUC до 0,20). Влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно; если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность комбинации [1,2].
Рекомендация: аторвастатин и рифампицин принимать одновременно, а не раздельно (рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия); контролировать эффективность гиполипидемической терапии и при необходимости корректировать дозу.

Ингибиторы транспортных белков

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортёров печени. Циклоспорин является ингибитором OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP, а также CYP3A4, вследствие чего повышает экспозицию аторвастатина; суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP и повышают экспозицию аторвастатина; суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг [2], в источниках [1] комбинация противопоказана. Летермовир является ингибитором P-гликопротеина, BCRP, MRP2, OAT2 и печёночных транспортёров OATP1B1/1B3; суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином. Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP; следует применять аторвастатин с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе [1,2].
Рекомендация: ограничить суточную дозу аторвастатина — до 10 мг при применении с циклоспорином или глекапревиром/пибрентасвиром, до 20 мг при применении с летермовиром; при терапии летермовиром совместно с циклоспорином применение аторвастатина не рекомендуется; с элбасвиром/гразопревиром применять самую низкую необходимую дозу.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ, известными как ингибиторы CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Повышение экспозиции отмечалось при применении комбинаций лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, фосампренавир, фосампренавир/ритонавир и нелфинавира.
Рекомендация: при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки; в остальных случаях соблюдать осторожность, провести клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Повышение концентрации аторвастатина отмечалось при одновременном применении с ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир, телапревир, глекапревир/пибрентасвир). Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина [1,2].
Рекомендация: при применении с телапревиром или глекапревиром/пибрентасвиром доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (в источниках [1] комбинация с глекапревиром/пибрентасвиром противопоказана); с элбасвиром/гразопревиром — не более 20 мг в сутки или самая низкая необходимая доза; с боцепревиром и симепревиром — соблюдать осторожность.

Макролиды

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), являющихся ингибиторами CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась [1,2].
Рекомендация: по возможности избегать сочетания с кларитромицином; при необходимости применять минимальную эффективную дозу аторвастатина и наблюдать пациента с целью выявления болей или слабости в мышцах. Азитромицин может применяться без коррекции дозы.

Противогрибковые средства — производные азола

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению AUC аторвастатина. Применяя аторвастатин в сочетании с азольными противогрибковыми средствами, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск развития миопатии [1,2].
Рекомендация: тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск развития миопатии; применять минимальную эффективную дозу аторвастатина и регулярно наблюдать пациента, особенно в первые месяцы терапии.

Иммунодепрессанты (циклоспорин)

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению экспозиции аторвастатина (соотношение AUC 8,7). Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Применяя аторвастатин в сочетании с иммунодепрессантами, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск [1,2].
Рекомендация: суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг; пациентам, получающим летермовир совместно с циклоспорином, применение аторвастатина не рекомендуется; регулярно контролировать состояние скелетно-мышечной системы.

Фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, касающиеся скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов. Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки повышает AUC аторвастатина в 1,35 раза; фенофибрат 160 мг в сутки — в 1,03 раза (клинически незначимо) [1,2].
Рекомендация: избегать комбинации; при невозможности — применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, проводить регулярный контроль состояния пациента и активности креатинфосфокиназы.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение [1,2].
Рекомендация: обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента; при появлении болей или слабости в мышцах контролировать активность креатинфосфокиназы.

Никотиновая кислота в липидснижающих дозах

Применяя аторвастатин в сочетании с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск развития миопатии. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы [1,2].
Рекомендация: тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск; регулярно наблюдать пациента с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в период увеличения дозы; рассмотреть более низкие начальные и поддерживающие дозы.

Секвестранты желчных кислот

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC 0,74), однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности [1,2].
Рекомендация: комбинация целесообразна; для минимизации снижения абсорбции разносить приём препаратов по времени и контролировать достижение целевых значений ХС-ЛПНП.

Фузидовая кислота

Отмечались случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин, и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты; терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приёма фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, необходимость совместного применения должна рассматриваться в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли [1,2].
Рекомендация: прекратить терапию статинами на весь период применения фузидовой кислоты; возобновить через 7 дней после последнего приёма фузидовой кислоты. При необходимости продолжительной системной терапии фузидовой кислотой решение принимается индивидуально под строгим наблюдением врача; пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении мышечной слабости, болезненности или боли.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации.
Рекомендация: соблюдать осторожность; наблюдать пациента с целью выявления болей или слабости в мышцах, при необходимости контролировать активность креатинфосфокиназы.

Дигоксин

При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC 1,15; Cmax 1,20).
Рекомендация: пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином (особенно в дозе 80 мг/сут), обеспечить соответствующее наблюдение и контроль концентрации дигоксина.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC 1,19).

Рекомендация: учитывать данный эффект при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Кумариновые антикоагулянты

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии; показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии.
Рекомендация: определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином и достаточно часто в период терапии; после стабилизации показателя контроль проводить в обычном режиме; повторить контроль при изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии.

Антациды

Одновременный приём внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась [1,2].

Рекомендация: коррекция дозы не требуется; контролировать достижение целевых значений ХС-ЛПНП.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Прочая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено. Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона и не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается [1,2]

Влияние на печень. При применении аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печёночных» трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов; при дозах 10, 20, 40 и 80 мг — в 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % случаев соответственно. Повышение активности трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями; при снижении дозы, временной или полной отмене препарата активность трансаминаз возвращалась к исходному уровню [1,2].

Показатели функции печени необходимо контролировать до начала терапии, через 6 и 12 недель после начала применения аторвастатина или после увеличения его дозы, а также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности трансаминаз АСТ и АЛТ следует контролировать их до нормализации. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина [1,2].

Действие на скелетные мышцы. Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности креатинфосфокиназы (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию аторвастатином следует прекратить в случае выраженного повышения активности креатинфосфокиназы, при наличии подтверждённой миопатии или подозрении на её развитие [1,2].

Контроль активности креатинфосфокиназы до начала терапии проводится при нарушении функции почек, гипотиреозе, наследственных мышечных нарушениях у пациента или в семейном анамнезе, ранее перенесённом токсическом влиянии статинов или фибратов на мышечную ткань, заболеваниях печени в анамнезе и/или употреблении алкоголя в значительных количествах, в возрасте старше 70 лет, а также в ситуациях, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Если активность креатинфосфокиназы более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, не следует начинать терапию аторвастатином [1,2].

При применении аторвастатина описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска может быть предшествующее нарушение функции почек. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить [1,2].

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой [1,2].

Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты: во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности креатинфосфокиназы, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжёлой миопатии [1,2].

Миастения гравис. Сообщалось, что в нескольких случаях статины вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению. В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении приём аторвастатина следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приёме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы [1,2].

Сахарный диабет. Некоторые данные подтверждают, что статины как класс могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции. Этот риск не превышает пользу от терапии статинами с точки зрения сосудистых рисков и не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ более 30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови [1,2].

Геморрагический инсульт. В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку и получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта по сравнению с плацебо. Повышенный риск особенно заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе. Перед началом терапии у таких пациентов следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта [1,2].

Интерстициальное заболевание лёгких. На фоне терапии некоторыми статинами, особенно длительной, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания лёгких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела, лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких следует отменить терапию аторвастатином [1,2].

Эндокринная функция. При применении статинов, в том числе аторвастатина, отмечались случаи повышения концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в плазме крови натощак. Риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приёма статинов [1,2]

Данных о влиянии аторвастатина на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет.

Учитывая возможность развития головокружения и нарушения зрения, при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность [1,2].