Анидулафунгин (Anidulafungin)

Механизм действия. Анидулафунгин является полусинтетическим эхинокандином, липопептидом, синтезированным из продукта ферментации Aspergillus nidulans. Анидулафунгин селективно ингибирует фермент 1,3-ß-D гликан синтетазу — важный компонент клеточной стенки грибов. В клетках млекопитающих 1,3-ß-D гликан синтетаза отсутствует. Установлено, что анидулафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении Candida spp., а также подавляет клеточный рост Aspergillus fumigatus.

Активность in vitro. К анидулафунгину чувствительны Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. dubliniensis, С. lusitaniae и С. guilliermondii, а также Aspergillus spp., включая A. fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus. Анидулафунгин активен в отношении возбудителей микозов, резистентных к противогрибковым препаратам других классов. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) определяли по стандартному методу CLSI М27 и М38 для дрожжей. Связь между активностью анидулафунгина in vitro и клиническим результатом не установлена.

Активность in vivo. В экспериментальных условиях анидулафунгин, введённый парентерально, был эффективен в отношении Candida spp. как при нормальном, так и при нарушенном иммунитете. Лечение анидулафунгином увеличивало выживаемость, а также уменьшало вызванное Candida spp. поражение органов. В эксперименте моделировали развившуюся на фоне нейтропении диссеминированную инфекцию, вызванную С. albicans, резистентный к флуконазолу кандидоз пищевода/полости рта, вызванный С. albicans, а также резистентную к флуконазолу диссеминированную инфекцию, вызванную С. glabrata. Анидулафунгин также был эффективен при экспериментальном аспергиллезе, вызванном Aspergillus fumigatus.

Комбинация с другими противогрибковыми препаратами. Исследования in vitro показали, что анидулафунгин в комбинации с флуконазолом, итраконазолом и амфотерицином В не является антагонистом указанных препаратов в отношении штаммов Candida spp. Клиническое значение этих результатов неизвестно. В исследованиях in vitro оценивали чувствительность Aspergillus spp. к анидулафунгину в комбинации с итраконазолом, вориконазолом и амфотерицином В. При комбинации анидулафунгина и амфотерицина В было показано отсутствие взаимодействия между ними у 16 из 26 изолятов, в то время как у 18 из 26 изолятов наблюдали синергизм при комбинации анидулафунгина с итраконазолом или вориконазолом. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Общие фармакокинетические характеристики. Анидулафунгин при однократном введении имеет параметры линейной фармакокинетики в широком диапазоне суточных доз (от 15 мг до 130 мг). Коэффициент вариабельности показателя площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для здоровых добровольцев, больных и в особых группах пациентов исследования составил около 25 %. Равновесное состояние достигалось в первые сутки после приёма насыщающей дозы (удвоенной поддерживающей дозы).

Распределение. Анидулафунгин быстро распределяется в тканях организма (время полуабсорбции составляет около 0,5–1 час). Объём распределения составляет около 30–50 л, что примерно равно общему объёму жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (степень связывания > 99 %).

Биотрансформация. Метаболизм анидулафунгина в печени не установлен. Поскольку анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450, маловероятно, что он оказывает клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, который происходит с участием системы цитохрома Р450. При физиологических значениях температуры и pH анидулафунгин претерпевает медленную химическую деградацию, превращаясь в пептид с открытым кольцом, лишённый противогрибковой активности. Время полураспада анидулафунгина при физиологических условиях составляет приблизительно 24 часа. In vivo пептид с открытым кольцом последовательно метаболизирует с образованием других пептидов и элиминируется, в основном, путём экскреции с желчью.

Элиминация. Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/час. Период полувыведения (T1/2) составляет около 24 часов, а терминальное время полувыведения составляет 40–50 часов. В клиническом исследовании на здоровых добровольцах с использованием одной дозы (около 88 мг) меченого радиоактивным изотопом углерода (14С) анидулафунгина установлено, что около 30 % введённой дозы элиминировалось кишечником в течение 9 дней, причём доля неизменённого продукта составляла менее 10 %. Менее 1 % введённого меченого препарата выводилось почками. Через 6 дней после приёма препарата концентрации анидулафунгина снижались ниже предела определения. Через 8 недель после приёма препарата его концентрации в крови, моче и кале определялись в следовых количествах.

Особые группы пациентов. Пациенты с грибковыми инфекциями: по данным популяционного анализа фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями аналогична таковой у здоровых лиц. В диапазоне суточных доз от 100 мг до 200 мг и при скорости инфузии 1 мг/мин максимальная равновесная концентрация (Cmax) и минимальная концентрация (Cmin) составляют около 7 мг/л и 3 мг/л соответственно, а средняя равновесная AUC — около 110 мг·час/л.

• Масса тела пациента практически не влияет на фармакокинетику анидулафунгина.
• Концентрации анидулафунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин были сходными; у мужчин клиренс анидулафунгина приблизительно на 22 % ускорен по сравнению с женщинами.
• У пожилых людей (пациенты в возрасте > 65 лет, средний клиренс 1,07 л/час) средний клиренс анидулафунгина несколько отличается от такового в других возрастных группах (пациенты в возрасте < 65 лет, средний клиренс 1,22 л/час), при этом колебания значений клиренса анидулафунгина были сходными.
• Коррекция дозы у ВИЧ-инфицированных пациентов с различными типами антиретровирусной терапии не требуется.
• Анидулафунгин не метаболизируется в печени; концентрация препарата в плазме крови у пациентов с печёночной недостаточностью любой степени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не увеличивалась, хотя у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс С) наблюдалось небольшое уменьшение AUC, не выходящее за рамки величин у здоровых добровольцев.
• Анидулафунгин практически не выводится почками (клиренс < 1 %); в клинических исследованиях у пациентов с лёгкой, средней, тяжёлой или терминальной стадией почечной недостаточности фармакокинетика анидулафунгина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек; анидулафунгин не выводится при гемодиализе, и его можно применять независимо от времени проведения гемодиализа.

Фармакокинетика анидулафунгина изучалась у 24 иммунокомпрометированных детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в первые сутки после приёма насыщающей дозы (или удвоенной поддерживающей дозы), а равновесные Cmax и AUC возрастали в дозозависимом порядке. После введения препарата в суточных поддерживающих дозах 0,75 мг/кг/сут и 1,5 мг/кг/сут детям в возрасте от 2 до 17 лет системные показатели были сопоставимы с таковыми у взрослых при введении препарата в дозах 50 мг/сут и 100 мг/сут соответственно. Фармакокинетика анидулафунгина изучалась также в проспективном, открытом, несравнительном клиническом исследовании у 66 пациентов детского возраста (от 1 месяца до 18 лет) после введения нагрузочной дозы 3,0 мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг/сут. Согласно объединённым данным популяционного фармакокинетического анализа у взрослых пациентов и детей с инвазивным кандидозом, включая кандидемию, средние параметры экспозиции (AUC0-24,ss и Cmin,ss) в равновесном состоянии у всех пациентов во всех возрастных группах (от 1 месяца до 2 лет, от 2 до 5 лет и от 5 до 18 лет) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших нагрузочную дозу 200 мг и поддерживающую дозу 100 мг/сут. Клиренс анидулафунгина, скорректированный по массе тела (л/ч/кг), и объём распределения в равновесном состоянии (л/кг) были аналогичны во всех возрастных группах.

• Гиперчувствительность к анидулафунгину.
• Повышенная чувствительность к другим препаратам класса эхинокандинов (например, каспофунгину).

• Нейтропения (данные о применении анидулафунгина у пациентов с нейтропенией ограничены).

Беременность. В экспериментальных исследованиях репродуктивная токсичность анидулафунгина не выявлена. Возможный риск для человека неизвестен. Данных контролируемых исследований о применении анидулафунгина у беременных женщин нет. Поэтому при беременности анидулафунгин следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери явно превосходит потенциальный риск для плода.

Лактация. На экспериментальных моделях показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком у женщин. Решение о продолжении/прекращении терапии анидулафунгином следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии анидулафунгином для матери.

Данные о влиянии анидулафунгина на фертильность человека отсутствуют. В экспериментальных (доклинических) исследованиях репродуктивной токсичности анидулафунгина не выявлено.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг (взрослые, инвазивный кандидоз, включая кандидемию): в первые сутки препарат вводят однократно в дозе 200 мг, далее — в дозе 100 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента. Противогрибковую терапию следует продолжать не менее 14 дней после исчезновения симптомов инфекции и эрадикации возбудителя.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг (взрослые, кандидоз пищевода): в первые сутки препарат вводят однократно в дозе 100 мг, далее — в дозе 50 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента и составляет не менее 14 дней и не менее 7 дней после исчезновения симптомов инфекции. При риске рецидива кандидоза пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией следует определить необходимость противорецидивной противогрибковой терапии после курса лечения анидулафунгином.

Особые группы пациентов (взрослые). У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, получающих гемодиализ, коррекция дозы не требуется; препарат может применяться независимо от времени проведения гемодиализа. В зависимости от возраста, пола, веса, расовой принадлежности и наличия ВИЧ-инфекции коррекция дозы не требуется.

Дети (от 1 месяца и старше), инвазивный кандидоз, включая кандидемию: в первые сутки препарат вводят однократно в дозе 3,0 мг/кг (не превышая дозу 200 мг), далее — в дозе 1,5 мг/кг/сут (не превышая дозу 100 мг). Продолжительность противогрибковой терапии обычно составляет не менее 14 дней после последнего отрицательного результата посева (определяется как второй из двух последовательных посевов с отрицательным результатом, разделённых интервалом не менее чем 24 часа, после последнего положительного посева) и после исчезновения клинических признаков и симптомов инвазивного кандидоза, включая кандидемию. Переход на пероральный приём противогрибкового препарата возможен после внутривенной терапии анидулафунгином в течение как минимум 10 дней. Эффективность и безопасность анидулафунгина не установлена у новорождённых детей (младше 1 месяца). По показанию «инвазивный кандидоз, включая кандидемию» препарат у детей в возрасте от 0 до 1 месяца не применяется. По показанию «кандидоз пищевода» препарат у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется.

Способ применения. Препарат вводят внутривенно. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин или 84 мл/час для дозировки 100 мг. Минимальная продолжительность инфузии — 90 мин. Восстановленный раствор (концентрация около 3,33 мг/мл) разводят ТОЛЬКО 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или 5 % раствором декстрозы для инфузий до конечной концентрации около 0,77 мг/мл. Перед началом терапии рекомендуется получить материал для посева и других лабораторных исследований для выделения и идентификации возбудителя заболевания; лечение можно начать до получения результатов, но после их получения терапию следует скорректировать.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Все нежелательные явления, перечисленные выше на основании отчёта по безопасности полного клинического исследования (II и III фаза, 669 пациентов), отнесены к категории «нечасто» (≥1/1000, <1/100).

Дети. Безопасность анидулафунгина исследовали в проспективном, открытом, несравнительном исследовании у 68 пациентов детского возраста (от 1 месяца до 18 лет) с инвазивным кандидозом, включая кандидемию. Профиль нежелательных явлений у этих пациентов был аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых, но нежелательные реакции со стороны печени и желчевыводящих путей, в частности повышение активности АЛТ и АСТ, возникали у пациентов детского возраста чаще, чем у взрослых.

Симптомы. При случайном однократном введении анидулафунгина в дозе 400 мг в качестве насыщающей дозы клинически значимых нежелательных явлений не наблюдалось. При введении анидулафунгина 10 здоровым добровольцам в насыщающей дозе 260 мг с последующим дозированием по 130 мг в сутки препарат переносился хорошо, дозозависимой токсичности не выявлено; у 3 из 10 испытуемых наблюдали преходящее бессимптомное повышение уровня трансаминаз (менее 3-кратного превышения нормы).

В клиническом исследовании у детей один из участников получил 2 дозы анидулафунгина, что составило 143 % от ожидаемой дозы; клинически значимых нежелательных реакций зарегистрировано не было.

Лечение. При передозировке анидулафунгина необходимо применять симптоматическую терапию. Анидулафунгин не выводится при гемодиализе.

Доклинические испытания in vitro и in vivo, а также клинические исследования показали, что анидулафунгин не является клинически важным субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Анидулафунгин демонстрировал незначительную величину почечного клиренса (< 1 %). При комбинированной терапии вероятность взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами минимальна. Исследования in vitro показали, что анидулафунгин не метаболизируется цитохромом Р450 человека или изолированными гепатоцитами человека, и что в клинически значимых концентрациях анидулафунгин только незначительно ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 человека (CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). При совместном применении с анидулафунгином не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий со следующими лекарственными средствами.

Циклоспорин (субстрат изофермента цитохрома CYP3A4). При введении анидулафунгина здоровым добровольцам в дозе 100 мг/сут после насыщающей дозы 200 мг/сут в комбинации с циклоспорином в дозе 1,25 мг/кг перорально 2 раза в сутки, циклоспорин лишь незначительно влиял на равновесные Cmax анидулафунгина, однако AUC при этом возрастала на 22 %. Исследование in vitro показало, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Наблюдавшиеся нежелательные явления совпадали с описанными в других исследованиях, в которых изучался только анидулафунгин. При совместном применении ни для одного из препаратов коррекция дозы не требуется.

Вориконазол (ингибитор и субстрат изоферментов цитохрома CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4). В исследовании у 17 здоровых добровольцев, получавших анидулафунгин в дозе 100 мг/сут после насыщающей дозы 200 мг и вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально после насыщающей дозы 400 мг 2 раза в первые сутки, а затем оба препарата одновременно, равновесные Cmax и AUC при совместном применении препаратов изменялись незначительно. При совместном применении коррекция дозы не требуется ни для одного из препаратов.

Такролимус (субстрат изофермента цитохрома CYP3A4). В исследовании у 35 здоровых добровольцев, принимавших такролимус однократно перорально в дозе 5 мг, а затем получавших внутривенно анидулафунгин в дозе 100 мг/сут после ударной дозы 200 мг, равновесные Cmax и AUC анидулафунгина и такролимуса при совместном применении препаратов изменялись незначительно. При совместном применении коррекция дозы не требуется ни для одного из препаратов.

Липосомальный амфотерицин В. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 27 пациентов, получавших анидулафунгин в дозе 100 мг/сут, которым также вводили липосомальный амфотерицин В в дозе до 5 мг/кг/сут. Популяционный анализ показал, что комбинированный приём липосомального амфотерицина В незначительно влиял на фармакокинетику анидулафунгина. Коррекция дозы анидулафунгина не требуется.

Рифампицин (мощный индуктор цитохрома Р450). Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 27 пациентов, получавших анидулафунгин в дозе 50 мг/сут или 75 мг/сут, которым также вводили рифампицин в дозе до 600 мг/сут. Комбинированный приём рифампицина незначительно влиял на фармакокинетику анидулафунгина. Коррекция дозы анидулафунгина не требуется.

Инфузионные реакции. Связанные с инфузией препарата нежелательные явления (сыпь, крапивница, «приливы», зуд, одышка, бронхоспазм и артериальная гипотензия) возникают реже, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг/мин. При развитии любых анафилактических реакций следует прекратить терапию анидулафунгином и назначить соответствующее лечение.

Действие на печень. Лабораторные признаки нарушения функции печени наблюдали у здоровых лиц и пациентов, принимавших анидулафунгин. Значительные нарушения функции печени наблюдали у пациентов с серьёзными заболеваниями, получавшими наряду с анидулафунгином сопутствующую терапию другими препаратами. Были описаны отдельные случаи тяжёлой печёночной недостаточности, гепатит или обострение течения печёночной недостаточности, однако связь этих нарушений с приёмом анидулафунгина не установлена. Пациенты, у которых развилась печёночная недостаточность в период терапии анидулафунгином, должны находиться под тщательным контролем, и решение о продолжении терапии анидулафунгином должно приниматься после оценки соотношения риск/польза.

Дети. Не рекомендуется применение анидулафунгина у новорождённых (до 1 месяца). При применении у новорождённых необходимо учитывать особенности лечения распространённого кандидоза, в том числе с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Согласно доклиническим моделям инфекции, для достижения адекватного проникновения препарата в ЦНС у новорождённых может потребоваться применение более высоких доз анидулафунгина, что ассоциируется с риском развития потенциально опасной для жизни токсичности; в связи с этим применение анидулафунгина у новорождённых не рекомендуется.

Данных о влиянии анидулафунгина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами нет. В связи с опасностью развития неврологических нарушений (головокружение, судороги, нарушение зрительного восприятия), анидулафунгин следует с осторожностью назначать лицам, управляющим транспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой двигательной реакции.