Ампициллин + Сульбактам (Ampicillinum + Sulbactamum)

Ампициллин + сульбактам - комбинированный препарат, обладающий бактерицидным действием в отношении чувствительных к ампициллину микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы [1][2].

Ампициллин является полусинтетическим пенициллином с широким спектром активности. Бактерицидное действие ампициллина связано с угнетением синтеза белков клеточной стенки патогенных микроорганизмов [1][2].

Сульбактам - необратимый ингибитор бета-лактамаз. Механизм действия сульбактама: расширяет спектр активности ампициллина в отношении устойчивых штаммов, резистентность которых развивается под воздействием бета-лактамаз; не изменяет активности ампициллина в отношении чувствительных штаммов; связываясь с некоторыми пенициллинсвязывающими белками бактерий, проявляет синергизм при одновременном применении с бета-лактамными антибиотиками. Стабилен в водном растворе, обладает самостоятельной антибактериальной активностью в отношении семейства Neisseriaceae и Acinetobacter spp. Устойчив к действию большинства плазмидных бета-лактамаз [1][2].

Спектр активности

Комбинация ампициллин + сульбактам активна в отношении следующих микроорганизмов, в т.ч. штаммов, продуцирующих бета-лактамазы:

- Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Staphylococcus epidermidis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Staphylococcus saprophyticus (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (в том числе штаммы, устойчивые к пенициллину), Streptococcus spp. группы viridans, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes [1][2].

- Аэробные грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella spp., Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Haemophilus influenzae (в том числе штаммы, устойчивые к ампициллину), Providencia rettgeri, Providencia stuartii [1][2].

- Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. [1][2].

Резистентные микроорганизмы: метициллинустойчивые Staphylococcus spp. (MRSA), Citrobacter spp., большинство штаммов Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium spp., Clostridium difficile, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae [1][2].

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность и безопасность комбинации ампициллин + сульбактам подтверждены данными клинических исследований, в том числе у детей [2].

Всасывание

Препарат предназначен для парентерального введения (в/в и в/м); всасывание из желудочно-кишечного тракта не применимо.

Максимальные сывороточные концентрации (C_max) ампициллина и сульбактама после в/в введения 1,5 г препарата составляют 40-71 мкг/мл для ампициллина и 21-40 мкг/мл для сульбактама; после в/в введения 3 г - 109-150 мкг/мл для ампициллина и 48-88 мкг/мл для сульбактама. После в/м инъекции 1,5 г C_max ампициллина составляет 8-37 мкг/мл, C_max сульбактама - 6-24 мкг/мл [1][2].

Распределение

Ампициллин и сульбактам хорошо распределяются в различных тканях и биологических жидкостях. Терапевтические концентрации после в/м и в/в введения создаются в перитонеальной и плевральной жидкостях, интерстициальной жидкости, кишечной стенке, органах малого таза, коже и подкожной клетчатке. Оба компонента плохо проникают через гематоэнцефалический барьер; при воспалении мозговых оболочек проницаемость в спинномозговую жидкость возрастает [1][2].

Степень связывания с белками плазмы крови составляет 28 % для ампициллина и 38 % для сульбактама [1][2].

Биотрансформация

Ампициллин и сульбактам не подвергаются значимому метаболизму в печени и выводятся преимущественно в неизмененном виде. Данных об участии изоферментов цитохрома P450 в метаболизме ампициллина + сульбактама в источниках не представлено.

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) ампициллина и сульбактама составляет в среднем около 1 часа [2]. Оба компонента экскретируются преимущественно почками в неизменённом виде: 75-85 % от введенной дозы выводятся почками в течение первых 8 часов [1][2].

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек T_1/2 компонентов препарата увеличивается, что требует коррекции дозы и режима введения (см. раздел 18) [1][2].

• Инфекции ЛОР-органов: синусит, средний отит, тонзиллит.
• Инфекции органов дыхания: острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема плевры.
• Инфекционный эндокардит.
• Бактериальный менингит.
• Сепсис.
• Неосложненные и осложненные инфекции органов брюшной полости: холецистит, холангит, перитонит, абсцесс брюшной полости.
• Инфекции мочевыводящих путей: острый и обострение хронического пиелонефрита, пиелит.
• Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза: сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, пельвиоперитонит.
• Гонококковая инфекция.
• Инфекции кожи и мягких тканей: рожа, абсцесс, флегмона, раневая и послеоперационная инфекция.
• Инфекции костей и суставов.
• Профилактика послеоперационных осложнений при операциях на органах брюшной полости и малого таза.

• Гиперчувствительность к ампициллину и/или сульбактаму.
• Гиперчувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам).
• Инфекционный мононуклеоз (в т.ч. при появлении кореподобной сыпи).
• Лимфолейкоз.
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (КК менее 5 мл/мин).

• Бронхиальная астма.
• Поллиноз и другие аллергические заболевания.
• Печеночная недостаточность.
• Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
• Ранее перенесенный колит, связанный с применением антибактериальных препаратов.
• Нарушение функции почек.
• Пожилой возраст.

Беременность

Применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2].

Лактация

Ампициллин и сульбактам проникают в грудное молоко в низких концентрациях. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1][2].

Данные о влиянии комбинации ампициллин + сульбактам на фертильность у человека не представлены.

Ниже указаны суммарные дозы ампициллина и сульбактама (в соотношении 2:1 по массе).

Взрослые

Инфекции средней степени тяжести: по 1,5 г каждые 6 часов (в/в или в/м).

Тяжелые инфекции: по 3 г каждые 6 часов (в/в или в/м).

Максимальная суточная доза сульбактама не должна превышать 4 г, что соответствует максимальной суточной дозе препарата 12 г [1][2]

Гонорея неосложненная: 1,5 г однократно.

Профилактика послеоперационных инфекций: 1,5-3 г во время анестезии, затем в той же дозе каждые 6-8 часов в течение 24 часов после операции.

Продолжительность лечения составляет 5-14 дней; лечение следует продолжать не менее 2-3 дней после исчезновения клинических симптомов. В более тяжелых случаях курс можно продлить или дополнительно назначить ампициллин.

Нарушение функции почек

Пожилой возраст - применять с осторожностью [2].

Дети

Дети старше 12 лет и массой тела более 40 кг: режим дозирования не отличается от режима для взрослых.

Дети старше 1 месяца и до 12 лет (или с массой тела менее 40 кг): 150 мг/кг в сутки, разделенные на 3-4 введения. При тяжёлом течении инфекции доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Продолжительность курса - не более 14 дней.

Дети в возрасте от 7 дней до 28 дней: 150 мг/кг в сутки, разделенные на 3 в/в введения.

Недоношенные новорожденные и дети первой недели жизни: 75 мг/кг в сутки, разделённые на 2 введения.

Дети с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин): препарат вводят в обычных разовых дозах (50-75 мг/кг), увеличивая интервалы между введениями по той же схеме, что и у взрослых.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Неврологические нарушения вплоть до судорог (особенно у пациентов с нарушением функции почек), тошнота, рвота, диарея, нарушение водно-электролитного баланса как следствие рвоты и диареи [1][2].

Лечение

Симптоматическая терапия. В тяжелых случаях - гемодиализ [1][2].

Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина K)

Ампициллин + сульбактам потенцирует действие непрямых антикоагулянтов.

Рекомендация: усиленный мониторинг показателей свертывания крови при одновременном применении; при необходимости - коррекция дозы антикоагулянта.

Пероральные контрацептивы

Ампициллин + сульбактам снижает эффективность пероральных контрацептивов, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота и этинилэстрадиол. Риск развития кровотечений "прорыва" [2].

Рекомендация: использовать дополнительные методы контрацепции на весь период лечения и в течение одного менструального цикла после его завершения.

Аминогликозиды

При одновременном применении с аминогликозидами наблюдается выраженный синергизм бактерицидного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Рекомендация: не смешивать ампициллин + сульбактам и аминогликозиды в одном шприце или инфузионном растворе (фармацевтическая несовместимость); при в/м введении вводить в разные участки тела; при в/в введении - раздельно, с максимально возможным временны́м интервалом или через отдельные катетеры.

Пробенецид

Снижает канальцевую секрецию ампициллина и сульбактама, повышая их период полувыведения и сывороточные концентрации.

Рекомендация: при одновременном применении контролировать клиническое состояние пациента; при необходимости - коррекция дозы ампициллина + сульбактама.

Аллопуринол

Снижает канальцевую секрецию ампициллина (фармакокинетическое взаимодействие) и увеличивает риск развития кожной сыпи при комбинации с ампициллином.

Рекомендация: при необходимости совместного применения информировать пациента о повышенном риске кожных реакций; при их возникновении - оценить необходимость отмены одного из препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП снижают канальцевую секрецию ампициллина и сульбактама, повышая их период полувыведения. Клиническое значение при кратковременном курсе, как правило, минимально.

Рекомендация: при длительном совместном применении или у пациентов с нарушенной функцией почек - мониторинг клинического состояния.

Диуретики

Диуретики снижают клиренс пенициллинов.

Рекомендация: при одновременном применении контролировать функцию почек.

Бактерицидные антибиотики (цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин)

Оказывают синергидное действие с ампициллином + сульбактамом.

Рекомендация: комбинация может использоваться для усиления антибактериального эффекта при тяжёлых инфекциях; при комбинировании с аминогликозидами - см. соответствующий пункт выше.

Бактериостатические антибиотики (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины)

Проявляют антагонистическое действие с ампициллином + сульбактамом. Бактериостатическое торможение роста микроорганизмов снижает эффективность бактерицидного действия ампициллина.

Рекомендация: по возможности избегать одновременного назначения; при вынужденной комбинации оценить клиническую эффективность терапии.

Гиперчувствительность

Перед началом терапии необходимо тщательно собрать анамнез в отношении предыдущих аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики. При развитии аллергической реакции препарат следует немедленно отменить. Сообщалось о тяжелых анафилактических реакциях (вплоть до шока) [1][2].

Тяжелые кожные реакции

Тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ампициллин + сульбактам. При развитии тяжелых кожных реакций препарат следует прекратить и начать соответствующее лечение [1][2].

Длительный прием

При длительном применении необходимо проводить периодический контроль функции почек, печени и общего анализа крови [1][2].

Псевдомембранозный колит

При применении препарата как в ходе лечения, так и через 2-3 недели после его прекращения возможно развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи, которая может протекать от легкой спонтанно проходящей диареи до тяжелого псевдомембранозного колита (лихорадка, симптомы дегидратации и электролитных расстройств, тахикардия, артериальная гипотония, вентиляционные нарушения, высокий лейкоцитоз, частый жидкий стул, иногда с примесью крови, боли в животе). Зарегистрированы случаи возникновения диареи спустя несколько недель и месяцев после прекращения антибиотикотерапии. При подозрении или подтвержденном диагнозе препарат отменяют и назначают метронидазол, ванкомицин внутрь, энтеросорбенты, инфузионную терапию. Нельзя применять препараты, угнетающие моторику кишечника [1][2].

Суперинфекция

Возможно развитие суперинфекции вследствие роста нечувствительной к препарату микрофлоры (кандидоз и др.), что требует соответствующей коррекции антибактериальной терапии [1][2].

Искажение лабораторных тестов

Возможно ложноположительная проба Кумбса, ложноположительный тест на глюкозу в моче (при использовании метода Бенедикта или Фелинга) [1][2].

Реакция Яриша–Герксгеймера

При лечении пациентов с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза [1][2].

Содержание натрия

Препарат содержит натрий в виде солей активных компонентов. Необходимо учитывать пациентам с ограниченным потреблением натрия.

Почечная недостаточность

Необходима коррекция режима дозирования в зависимости от значений клиренса креатинина. Применение при КК менее 5 мл/мин противопоказано [1][2].

Данных об отрицательном влиянии препарата в рекомендуемых дозах на способность управления транспортными средствами или работы с механизмами нет. Однако, учитывая вероятность развития нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы (сонливость, судороги, головная боль), следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1][2].