Амфотерицин B (Amphotericin B)

Механизм действия

Амфотерицин В является макроциклическим полиеновым противогрибковым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosus. Препарат оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Амфотерицин В связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны, происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Мембраны клеток млекопитающих также содержат стеролы, поэтому предполагается, что повреждение клеток человека и грибов, вызванное амфотерицином В, является общим механизмом.

Липосомальная форма

Липосомы представляют собой цельные сферические пузырьки, образованные амфифильными веществами, такими как фосфолипиды. При контакте с водными растворами фосфолипиды образуют бислойные мембраны. Наличие липофильной группы у молекулы амфотерицина В позволяет препарату интегрировать в липидный бислой липосом. Липосомальная упаковка снижает токсичность (прежде всего нефротоксичность) по сравнению с обычной лекарственной формой амфотерицина В.

Спектр противогрибковой активности

Амфотерицин В обладает высокой активностью in vitro против многих видов грибов. Препарат ингибирует большинство штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo, Aspergillus fumigatus в диапазоне концентраций 0,03–1,0 мкг/мл in vitro. Активен также в отношении Paracoccidioides braziliensis, Rhizopus spp., Absidia spp. и ряда простейших (Leishmania spp., Naegleria fowleri). Воздействие на бактерии и вирусы минимальное или отсутствует. К амфотерицину В, как правило, устойчивы Pseudallescheria boydii и Fusarium spp.

Антилейшманиозная активность

Эффективность препарата была продемонстрирована на моделях висцерального лейшманиоза у животных (вызываемого Leishmania infantum и Leishmania donovani). При применении в дозе 3 мг/кг у мышей, инфицированных Leishmania infantum, все режимы дозирования (3–7 доз) приводили к более быстрому излечению, чем при использовании натрия стибоглюконата, без проявлений токсичности. Эффективность у мышей, инфицированных Leishmania donovani, была более чем в 5 раз выше, а токсичность более чем в 25 раз ниже, чем у амфотерицина В в обычной форме.

Клинические данные по инвазивным грибковым инфекциям

В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании (AmBiLoad) у взрослых и детей с ослабленным иммунитетом и доказанным или вероятным аспергиллезом (режим стандартной дозы 3 мг/кг/сут против нагрузочной 10 мг/кг/сут в течение 14 дней) благоприятный общий ответ составил 50 % в группе стандартной дозы и 46 % в группе нагрузочной дозы; различия не были статистически значимы. Выживаемость через 12 недель — 72 % в группе стандартной дозы.

В рандомизированном двойном слепом исследовании при инвазивном кандидозе липосомальный амфотерицин В (3 мг/кг/сут) был столь же эффективен, как микафунгин: общий положительный ответ 89,5 % и 89,6 % соответственно.

Дети

Фармакодинамический профиль при применении у детей соответствует профилю, описанному для взрослых пациентов.

Всасывание

Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина В (в пересчете на совокупные концентрации амфотерицина В в плазме) определяли у пациентов со злокачественными опухолями и фебрильной нейтропенией, а также у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, получавших 1-часовые инфузии в дозе 1,0–7,5 мг/кг/сутки в течение 3–20 дней. Фармакокинетика после введения первой дозы носит нелинейный характер: рост значений концентрации амфотерицина В в сыворотке превышает таковой при прямо пропорциональной зависимости, что, вероятно, является следствием насыщения ретикулоэндотелиальной системы и угнетения клиренса. Не наблюдалось заметной кумуляции препарата в плазме после его повторных введений в дозе 1–7,5 мг/кг/сутки.

После введения первой и последней доз фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) находились в следующем диапазоне:

– Cmax: от 7,3 мкг/мл (±3,8) до 83,7 мкг/мл (±43,0)

– Период полувыведения (T½): от 6,3 ч (±2,0) до 10,7 ч (±6,4)

– AUC_0-24: от 27 мкг×ч/мл (±14) до 555 мкг×ч/мл (±311)

– Клиренс (Cl): от 11 мл/ч/кг (±6) до 51 мл/ч/кг (±44)

– Объем распределения (Vss): от 0,10 л/кг (±0,07) до 0,44 л/кг (±0,27)

В сравнении с обычной формой амфотерицина В после введения липосомального препарата отмечаются более высокие максимальные концентрации в плазме (Cmax) и большая площадь под кривой концентрация–время (AUC_0-24). После введения наблюдали быстрое достижение равновесного состояния (обычно в течение 4 дней от начала лечения).

Для обычной формы амфотерицина В: после однократного внутривенного введения 1–5 мг/сут максимальная концентрация (Cmax) в плазме — 0,5–2 мкг/мл. Связывание с белками плазмы — более 90 %.

Распределение

Объем распределения по достижении равновесной концентрации свидетельствует об экстенсивном распределении препарата по тканям. Для обычной формы амфотерицина В: распределяется в легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках, мышцах и других тканях. Концентрации в плевральном выпоте, перитонеальной, синовиальной и внутриглазной жидкостях достигают примерно 2/3 от концентрации в плазме; в спинномозговой жидкости обычно не определяется. Кажущийся объем распределения у взрослых — 4 л/кг, у детей — 0,4–8,3 л/кг, у новорожденных — 1,5–9,4 л/кг.

Биотрансформация

Пути метаболизма амфотерицина В и липосомального амфотерицина В неизвестны. В желчи и моче около 98 % присутствует в виде метаболитов (для обычной формы). Препарат не является субстратом изоферментов системы цитохрома P450.

Элиминация

После повторного введения липосомального амфотерицина В период полувыведения (t½β) составляет приблизительно 7 часов; начальный период полувыведения обычной формы у взрослых — 24 ч, конечный — 15 дней. Вследствие большого размера липосом клубочковая фильтрация и почечное выведение липосомального препарата отсутствуют, что позволяет избежать взаимодействия амфотерицина В с клетками дистальных канальцев и снизить риск нефротоксичности. Обычная форма выводится медленно почками; несмотря на замедленное выведение, кумуляция слабая. Практически не выводится в ходе гемодиализа.

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику липосомального амфотерицина В не изучали. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов на гемодиализе или фильтрации не требуется изменение дозы, однако во время процедуры следует избегать введения препарата. Данных, позволяющих рекомендовать коррекцию дозы при нарушении функции печени, нет.

• Гиперчувствительность к амфотерицину.
• Хроническая почечная недостаточность [3].
• Период лактации [3].
• Детский возраст до 1 месяца [2].

• Пациенты на фоне трансфузии лейкоцитов или вскоре после ее проведения.
• Пациенты, одновременно принимающие нефротоксические препараты.
• Пациенты, одновременно принимающие препараты, способные снижать уровень калия.
• Пациенты, принимающие другие противогрибковые препараты.
• Беременность.
• Пациенты с нарушением функции почек.
• Гломерулонефрит, амилоидоз [3].
• Гепатит, цирроз печени [3].
• Анемия, агранулоцитоз [3].
• Заболевания сердечно-сосудистой системы [3]

Беременность

Безопасность применения амфотерицина В у беременных женщин не установлена. Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза превышает потенциальные риски для матери и плода. Лечение системных грибковых инфекций у беременных женщин успешно проводили обычной лекарственной формой амфотерицина В без очевидного воздействия на плод, однако этот клинический опыт недостаточен, чтобы сделать выводы о безопасности применения липосомального амфотерицина В во время беременности [1,2].

Лактация

Неизвестно, проникает ли амфотерицин В в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании во время применения препарата следует принимать с учетом потенциального риска для ребенка, а также преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери [1,2].

В исследованиях тератогенности на крысах и кроликах установлено, что амфотерицин В липосомальный не обладает тератогенным потенциалом у данных видов животных. Нежелательных явлений в отношении репродуктивной функции у самцов и самок крыс не наблюдалось.

Лиофилизат для приготовления концентрата для инфузий

Способ введения: только внутривенно капельно. Перед первым применением рекомендуется ввести тестовую дозу (1 мг/кг массы тела) медленно в течение 10 минут с наблюдением за состоянием пациента в течение 30 минут. Рекомендуемая концентрация для инфузии: 0,20–2,00 мг/мл амфотерицина В. Продолжительность инфузии — 30–60 минут; для доз выше 5 мг/кг/сутки — более 2 часов.

Взрослые:

– При системных грибковых инфекциях (криптококкоз, бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, американский лейшманиоз кожи и слизистых): начальная суточная доза 1,0 мг/кг, при необходимости повышают до 3,0 мг/кг. Стандартная поддерживающая доза — 1,0–3,0 г в течение 3–4 недель.

– Мукоромикоз: начальная доза 5 мг/кг ежедневно. Продолжительность лечения определяется индивидуально; обычно используют курсы длительностью до 56 дней.

– Эмпирическая терапия при предполагаемой грибковой инфекции с симптомами фебрильной нейтропении: начальная доза 1,0 мг/кг/сутки; при необходимости — до 3,0 мг/кг/сутки.

– Висцеральный лейшманиоз: 1,0–1,5 мг/кг/сутки в течение 21 дня или 3,0 мг/кг/сутки в течение 10 дней. У пациентов с нарушением иммунитета (ВИЧ-положительных) — 1,0–1,5 мг/кг/сутки в течение 21 дня. Вследствие риска рецидивов может потребоваться поддерживающая терапия или повторные курсы лечения.

Особые группы пациентов:

– Пожилые пациенты: изменение дозы или частоты дозирования не требуется.

– Почечная недостаточность: в клинических исследованиях вводили в дозах 1,0–5,0 мг/кг/сутки без коррекции. Пациентам на гемодиализе изменение дозы не требуется, однако во время процедуры введение следует избегать.

– Печеночная недостаточность: данных, позволяющих рекомендовать дозу, нет.

Дети:

Дозу рассчитывают так же, как для взрослых (на килограмм массы тела). Применение у детей до 1 месяца не рекомендовано (безопасность и эффективность не установлены).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Вводят внутривенно капельно в течение 2–4 ч. Рекомендуемая концентрация — 0,1 мг/мл. Перед применением проводится проба: 1 мг (основание) разводят в 20 мл 5% раствора декстрозы и вводят в течение 20–30 минут под контролем артериального давления, пульса, температуры тела.

Взрослые:

– Начальная суточная доза — 0,25–0,3 мг/кг. При повышенной чувствительности начинают с 5–10 мг, постепенно увеличивая на 5–10 мг/сут до рекомендуемой дозы 0,5–0,7 мг/кг. Максимальная суточная доза — 1,5 мг/кг. При применении через день доза не должна превышать 1,5 мг/кг. При перерыве лечения более 7 дней возобновляют с минимальной дозы (0,25 мг/кг).

– Кандидамикоз: 0,4–0,6 мг/кг/сут в течение 4 недель и более (до 1 мг/кг/сут при тяжелых инфекциях).

– Криптококкоз: 0,3 мг/кг/сут в течение 4–6 недель. При СПИД — до 0,7–0,8 мг/кг/сут до 12 недель.

– Кокцидиоидомикоз: 1–1,5 мг/кг/сут, максимально до 0,5–2,5 г суммарно.

– Бластомикоз: 0,3–1 мг/кг/сут, суммарно 1,5–2,5 г.

– Гистоплазмоз: 0,5–1 мг/кг/сут, суммарно 2–2,5 г.

– Аспергиллез: 0,5–1 мг/кг/сут и более (суммарно до 2–4 г, курс до 11 мес).

– Висцеральный лейшманиоз: первичная терапия, включая пациентов с иммунодефицитом.

Дети:

Внутривенно, начиная с 0,25 мг/кг/сут, постепенно увеличивают до максимальной дозы 1 мг/кг или 30 мг/м².

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы

Токсичность вследствие острой передозировки не определена. Описаны остановка сердца и дыхания (обычная форма). Гемодиализ или перитонеальный диализ, по-видимому, не влияют на выведение амфотерицина В.

Лечение

В случае передозировки следует немедленно прекратить введение препарата. Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая функцию почек и печени, концентрацию электролитов в сыворотке крови и гематологический статус. Назначается поддерживающая терапия. Перед возобновлением лечения состояние пациента должно быть стабилизировано.

Специальных исследований взаимодействия с липосомальным амфотерицином В не проводили. Известно, что следующие препараты взаимодействуют с амфотерицином В и могут взаимодействовать с его липосомальной формой.

Нефротоксические препараты

Одновременное применение с другими нефротоксичными средствами (циклоспорин, аминогликозиды, пентамидин и другие) может повысить риск проявления лекарственной нефротоксичности. Тем не менее у пациентов, получающих липосомальный амфотерицин В совместно с циклоспорином и (или) аминогликозидами, нефротоксичность отмечалась существенно реже, чем при лечении обычной формой.

Рекомендация: при одновременном применении с нефротоксическими препаратами регулярно контролировать функцию почек (концентрация креатинина и мочевины сыворотки крови, диурез, электролиты).

Глюкокортикоиды, кортикотропин (АКТГ) и диуретики

Одновременное применение кортикостероидов, АКТГ и диуретиков (петлевых и тиазидных) может усиливать выраженность гипокалиемии.

Рекомендация: при совместном применении следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию гипокалиемии.

Гликозиды наперстянки

Амфотерицин В индуцирует гипокалиемию, которая может усиливать токсичность препаратов наперстянки (сердечных гликозидов).

Рекомендация: при одновременном применении регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. При выявлении гипокалиемии проводить ее коррекцию до назначения/продолжения терапии гликозидами.

Миорелаксанты

Индуцированная препаратом гипокалиемия может усиливать курареподобный эффект миорелаксантов (например, тубокурарина). Препарат удлиняет миорелаксирующее действие деполяризующих миорелаксантов.

Рекомендация: при одновременном применении контролировать нервно-мышечную проводимость и уровень калия; при необходимости корректировать дозу миорелаксанта.

Противогрибковые средства (флуцитозин)

Одновременное применение с флуцитозином может повышать токсичность флуцитозина путем возможного усиления его захвата клетками и (или) нарушения его экскреции почками.

Рекомендация: при необходимости комбинированного применения проводить тщательный мониторинг признаков токсичности флуцитозина (угнетение кроветворения, желудочно-кишечные нарушения, нарушение функции почек).

Противогрибковые средства (азолы)

Одновременное применение с имидазолами (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, клотримазол) может приводить к развитию устойчивости к амфотерицину В.

Рекомендация: комбинированное применение назначать с осторожностью, оценивая соотношение польза/риск. При необходимости комбинации контролировать клинический ответ.

Противоопухолевые средства

Одновременное применение может повышать риск нефротоксичности, развития бронхоспазма и артериальной гипотензии. Требуется соблюдение осторожности. Лучевая терапия и средства, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск анемии и других гематологических нарушений.

Переливания лейкоцитарной массы

Описаны случаи острой легочной токсичности у пациентов, получавших амфотерицин В в виде комплекса натрия дезоксихолата во время или вскоре после переливания лейкоцитарной массы. Рекомендуется соблюдать максимально возможный интервал между введением препарата и переливанием лейкоцитарной массы, а также контролировать функцию легких.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени

Циметидин, ненаркотические анальгетики, антидепрессанты замедляют скорость метаболизма, повышают концентрацию в сыворотке крови (повышение токсичности) [3].

Рекомендация: при совместном применении контролировать проявления токсичности амфотерицина В; при необходимости рассмотреть коррекцию дозы.

Индукторы микросомальных ферментов печени

Фенитоин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин ускоряют метаболизм в печени, снижая эффект препарата [3].

Рекомендация: при совместном применении контролировать клинический ответ на терапию амфотерицином В; при недостаточном эффекте рассмотреть коррекцию дозы.

Антикоагулянты

Повышает эффект и токсичность антикоагулянтов (за счет гипокалиемии) [3].

Рекомендация: gри совместном применении регулярно контролировать показатели коагулограммы (МНО, протромбиновое время), корректировать дозу антикоагулянта при необходимости.

Нитрофураны

Возможен синергизм противогрибкового действия [3].

Рекомендация: rомбинация допустима; при необходимости рассмотреть терапевтический эффект.

Специфичность дозирования

Дозирование препарата амфотерицин В липосомальный строго специфично и не может применяться к другим препаратам амфотерицина В. Режимы дозирования различных лекарственных форм (липосомальной, липидного комплекса, обычной) не являются взаимозаменяемыми.

Ограничения применения

Препарат не следует использовать для лечения распространенных клинически латентных форм грибковых инфекций, которые характеризуются только положительными результатами кожных или серологических проб. Амфотерицин В должен применяться преимущественно для лечения прогрессирующих и жизнеугрожающих грибковых инфекций.

Анафилактические и анафилактоидные реакции

Сообщалось об анафилактических и анафилактоидных реакциях во время инфузии. Для оценки возможности развития идиосинкразических реакций рекомендуется первоначальное введение тестовой дозы. В случае развития тяжелой анафилактической/анафилактоидной реакции инфузию следует незамедлительно прервать без возможности дальнейшего применения препарата у данного пациента.

Реакции, связанные с инфузией

Другие тяжелые реакции (чувство тяжести или боли в груди, затрудненное дыхание, бронхоспазм, "приливы" крови, тахикардия, артериальная гипотензия, скелетно-мышечные боли) могут развиваться во время введения. Они быстро устраняются после прекращения инфузии. Предупредить их развитие позволяют: снижение скорости введения (инфузия более 2 часов) и/или премедикация дифенгидрамином, парацетамолом, петидином и/или гидрокортизоном.

Нефротоксичность

Регулярно проводить лабораторную оценку содержания электролитов (особенно калия и магния), функции почек, печени и кроветворения. При повышенном риске гипокалиемии может потребоваться соответствующее восполнение. Описаны случаи гиперкалиемии (некоторые из них с сердечной аритмией и остановкой сердца) - чаще у пациентов с почечной недостаточностью или принимавших препараты калия на фоне предшествующей гипокалиемии. При клинически значимом снижении функции почек рассмотреть снижение дозы, прерывание или прекращение лечения. Особую осторожность соблюдать у пациентов с предшествующим заболеванием почек и при сопутствующем применении нефротоксичных препаратов.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Случаи острой легочной недостаточности описаны при переливании лейкоцитарной массы во время или вскоре после введения амфотерицина В. Рекомендуется соблюдать максимальный интервал между инфузией препарата и переливанием лейкоцитарной массы.

Лабораторный мониторинг

В период лечения проводить контрольное взвешивание пациентов, общий анализ крови, мочи, контроль уровня калия и магния, функциональное состояние почек и печени.

Гемодиализ

Введение препарата во время процедуры гемодиализа следует избегать.

Влияние на лабораторные показатели фосфора

Ложноположительные результаты при анализе концентрации фосфора в сыворотке крови с использованием количественного анализа PHOSm (например, в анализаторах Beckman Coulter, включая Synchron LX20) у пациентов, получающих липосомальный амфотерицин В.

Асептика

Все процедуры с раствором проводить со строгим соблюдением правил асептики, так как препарат и все растворы для его разведения не содержат консервантов.

Несовместимость

Препарат несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми растворами, а также с гепарином. Не следует смешивать с другими лекарственными препаратами или электролитами. Восстановление проводить только водой для инъекций с последующим разведением в растворах декстрозы (5%, 10% или 20%).

Лечение у особых групп

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

У детей до 1 месяца безопасность и эффективность не установлены.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Некоторые из нежелательных эффектов препарата (головная боль, судороги) могут оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.