Алглюкозидаза альфа (Alglucosidasum alpha)

Болезнь Помпе Болезнь Помпе (синонимы: болезнь накопления гликогена II типа, GSD-II; дефицит кислой мальтазы, AMD; гликогеноз II типа) — редкая прогрессирующая метаболическая миопатия с частотой в мире около 1 случая на 40 000. Болезнь Помпе относится к лизосомальным болезням накопления: она возникает в результате дефицита природной лизосомальной гидролазы — кислой α-глюкозидазы (КАГ), которая обеспечивает распад гликогена до глюкозы. Недостаток этого фермента вызывает накопление гликогена в различных тканях, особенно в сердце, дыхательных и скелетных мышцах, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение функции дыхания. Клинический спектр болезни Помпе характеризуется различными формами — от быстро прогрессирующей младенческой (инфантильной), при которой симптомы появляются в течение первого года жизни, до медленно прогрессирующей формы с поздним началом. Младенческая форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах, что приводит к развитию быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Смерть наступает главным образом из-за сердечной и/или дыхательной недостаточности до достижения возраста 1 года. Болезнь Помпе с поздним началом характеризуется прогрессирующей миопатией главным образом проксимальных мышц пояса верхних и нижних конечностей, а также различной степени нарушениями функции дыхания, в конечном итоге прогрессирующими до абсолютной потери трудоспособности и/или необходимости проводить искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ). Предполагается, что алглюкозидаза альфа восстанавливает активность лизосомальной КАГ, приводя к стабилизации или восстановлению функций сердца и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантную форму человеческой кислой α-глюкозидазы и производится биотехнологическим методом при помощи клеточной культуры яичника китайского хомячка (СНО), трансфицированной кДНК-вектором, с последующей хроматографической очисткой. Вследствие наличия гематоэнцефалического барьера и размера молекулы фермента маловероятен захват алглюкозидазы альфа на уровне центральной нервной системы. Клиническая эффективность В базовом клиническом исследовании у пациентов с младенческой формой болезни Помпе в возрасте 6 месяцев и младше (n=18, рандомизированы для получения 20 мг/кг или 40 мг/кг препарата однократно 1 раз в две недели в течение 52 недель) после 52 недель терапии все 18 пациентов были живы, 15 из них — без ИВЛ. Показатели кардиомиопатии улучшились — масса левого желудочка (МЛЖ) снизилась у всех 14 пациентов, оцениваемых через 52 недели. У пациентов с болезнью Помпе с поздним началом в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель (n=90, возраст 10–70 лет) расстояние, пройденное за 6 минут, в среднем увеличилось на 15,0 м у пациентов, получавших алглюкозидазу альфа (против снижения на 7,5 м в группе плацебо, p=0,0283); % предполагаемой ФЖЕЛ стабилизировался у пациентов, получавших препарат, и снизился на 3 % в группе плацебо (p=0,0026).

Всасывание. Алглюкозидаза альфа вводится путём внутривенной инфузии, всасывание из желудочно-кишечного тракта не применимо.

Распределение. У пациентов с младенческой формой болезни Помпе после первой и шестой инфузии в дозе 20–40 мг/кг средние максимальные концентрации в плазме крови (C max) составляли от 178,2 до 263,7 мкг/мл. Средняя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC∞) составляла от 977,5 до 1872,5 мкг·ч/мл. Средний объём распределения в равновесном состоянии (Vss) был равен 66,2 мл/кг.

У взрослых пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (20 мг/кг 1 раз в 2 недели) C max составляла 385 ± 106 мкг/мл, AUC∞ — 2672 ± 1140 мкг·ч/мл, клиренс (CL) — 8,1 ± 1,8 мл/ч/кг. Vss составлял 904 ± 1158 мл/кг.

Биотрансформация. Алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком. Маловероятно, что она включается в опосредованные цитохромом P450 взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Данные о специфических метаболических путях биотрансформации ограничены; предположительно метаболизируется протеолитически, аналогично другим белковым препаратам.

Элиминация. Средний клиренс плазмы у пациентов с младенческой формой болезни составил 21,4 мл/ч/кг; средний период полувыведения (T½) — 2,75 ч. У взрослых пациентов с болезнью Помпе с поздним началом эффективный T½ составлял около 2,4–2,5 ч. Фармакокинетические свойства были пропорциональны дозе и не изменялись во времени.

Особые группы пациентов. Различий в фармакокинетических свойствах алглюкозидазы альфа у пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте 6–15 лет по сравнению с пациентами с младенческой формой болезни выявлено не было. Влияние иммуноглобулинов IgG на фармакокинетику не установлено; однако у 5 пациентов с положительным результатом на ингибирование захвата фермента клетками наблюдался более высокий средний клиренс и меньшая AUC∞. Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводились.

• Длительная ферментозаместительная терапия (ФЗТ) у пациентов с подтверждённым диагнозом болезни Помпе (недостаточность кислой α-глюкозидазы) (E74.0) (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг [1])

• Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к алглюкозидазе альфа или к одному из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1, в случае если повторная инфузия препарата дала неблагоприятный результат.

• Пациенты, у которых ранее развивались нежелательные реакции во время инфузии или в течение 2 часов после неё (реакции на инфузию), особенно анафилактические.
• Пациенты с острыми заболеваниями (пневмония, сепсис) в период введения препарата.
• Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом при нарушении функций сердца и дыхательной системы.
• Пациенты с младенческой формой болезни Помпе и гипертрофией сердца при проведении общей анестезии.
• Пациенты с высокими титрами антител IgG (≥ 102 400): риск иммуноопосредованных реакций, включая нефротический синдром.
• Пациенты с болезнью Помпе, получающие иммуносупрессивную терапию: повышенный риск тяжёлых инфекций дыхательных путей.

Беременность. Ограниченные данные из пострегистрационных отчётов и опубликованных описаний случаев применения алглюкозидазы альфа у беременных женщин не выявили риска выкидыша, связанного с препаратом, или неблагоприятных исходов для матери или плода. В пострегистрационном периоде отмечались отдельные случаи развития диафрагмальной грыжи, дефекта межпредсердной перегородки и сохранения общего артериального ствола, однако связь этих явлений с применением препарата неизвестна. Вопрос о продолжении лечения болезни Помпе во время беременности необходимо решать в индивидуальном порядке: при отсутствии лечения возможно ухудшение симптомов заболевания у беременных. В исследованиях влияния алглюкозидазы альфа на беременных мышей и кроликов данных о токсическом воздействии на эмбрион или плод получено не было. В итоговом исследовании эмбриофетального развития у кроликов с одновременным введением дифенгидрамина зарегистрировано связанное с лечением увеличение частоты абортов и ранних родов (частично объясняется токсичностью для матери).

Лактация. Алглюкозидаза альфа может экскретироваться в грудное молоко. Риски, связанные с применением препарата у детей, находящихся на грудном вскармливании, у данного рекомбинантного белка ограничены. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате и потенциальные нежелательные эффекты для ребёнка. У кормящих грудью женщин следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания и рекомендовать сцеживать и утилизировать грудное молоко во время лечения и в течение 24 часов после введения препарата.

Ограниченный объём данных клинических исследований, пострегистрационных отчётов и опубликованных описаний случаев применения алглюкозидазы альфа у пациентов мужского и женского пола не выявил риска для фертильности и репродуктивной функции. Доклинические исследования не выявили влияния алглюкозидазы альфа на спаривание и фертильность у животных. Значительных неблагоприятных результатов в исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития мышей обнаружено не было.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (взрослые и дети): Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нервно-мышечными заболеваниями. Следует регулярно оценивать реакцию пациента на лечение на основании подробного анализа всех клинических проявлений заболевания.

Рекомендованный режим дозирования: 20 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Скорость инфузии: начальная скорость 1 мг/кг/ч с постепенным увеличением на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут (в отсутствие реакций на инфузию) до максимальной скорости 7 мг/кг/ч.

Особые группы пациентов — пожилые пациенты: специальные рекомендации по дозированию для пожилых пациентов отсутствуют.

Особые группы пациентов — почечная и печёночная недостаточность: оценка безопасности и эффективности у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводилась; специальных рекомендаций по режиму дозирования нет.

Особые группы пациентов — дети: режим дозирования у детей совпадает с режимом дозирования у взрослых. В клинических исследованиях применялись дозы 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 недели у детей любого возраста (включая новорождённых). Рекомендованной является доза 20 мг/кг.

Приготовление раствора: препарат восстанавливают добавлением 10,3 мл воды для инъекций (медленно, по стенке флакона, без взбалтывания) до концентрации 5 мг/мл, затем разводят раствором натрия хлорида 0,9 % до конечной концентрации 0,5–4 мг/мл. Вводят через инфузионный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм и низкой белковосвязывающей активностью. Рекомендуется начинать введение в течение 3 ч после разведения; общее время от момента восстановления до завершения инфузии не должно превышать 24 ч.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая анафилаксию) — Часто [1]

Анафилактический шок — Редко [1]

Психические нарушения

Ажитация — Часто (инфантильная форма) [1]

Беспокойство — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор — Часто (инфантильная форма) [1]

Головокружение — Часто (поздняя форма) [1]

Головная боль — Часто (поздняя форма) [1]

Парестезия — Часто (поздняя форма) [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Частота неизвестна [1]

Повышенное слезотечение — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Брадикардия — Частота неизвестна [1]

Остановка сердца — Частота неизвестна [1]

Цианоз — Часто (инфантильная форма) [1]

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Гипертензия — Часто (инфантильная форма) [1]

Гипотензия — Частота неизвестна [1]

Бледность кожных покровов — Часто (инфантильная форма) [1]

Вазоконстрикция — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тахипноэ — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Кашель — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Чувство стеснения в горле — Часто (поздняя форма) [1]

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1]

Свистящее дыхание — Частота неизвестна [1]

Одышка (диспноэ) — Частота неизвестна [1]

Остановка дыхания — Частота неизвестна [1]

Апноэ — Частота неизвестна [1]

Респираторный дистресс-синдром — Частота неизвестна [1]

Отёк глотки — Частота неизвестна [1]

Стридор — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Тошнота — Часто (инфантильная форма/поздняя форма) [1]

Позывы к рвоте — Часто (инфантильная форма) [1]

Диарея — Частота неизвестна [1]

Боль в животе — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Сыпь — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Эритема — Часто (инфантильная форма) [1]

Макуло-папулёзная сыпь — Часто (инфантильная форма) [1]

Зуд — Часто (инфантильная форма) [1]

Гипергидроз — Часто (поздняя форма) [1]

Сетчатое ливедо — Частота неизвестна [1]

Периорбитальный отёк — Частота неизвестна [1]

Язвенные и некротические поражения кожи (иммуноопосредованные) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечный спазм — Часто (поздняя форма) [1]

Мышечные подёргивания — Часто (поздняя форма) [1]

Миалгия — Часто (поздняя форма) [1]

Артралгия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефротический синдром — Частота неизвестна [1]

Протеинурия — Частота неизвестна [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Раздражительность — Часто (инфантильная форма) [1]

Озноб — Часто (инфантильная форма) [1]

Периферический отёк — Частота неизвестна [1]

Боль за грудиной — Частота неизвестна [1]

Ощущение дискомфорта за грудиной — Частота неизвестна [1]

Чувство жара — Частота неизвестна [1]

Отёк лица — Частота неизвестна [1]

Снижение температуры периферических частей тела — Частота неизвестна [1]

Боль в месте инфузии — Частота неизвестна [1]

Экстравазация в месте инфузии — Частота неизвестна [1]

Уплотнения в месте инфузии — Частота неизвестна [1]

Повышенная усталость — Часто (поздняя форма) [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение насыщения крови кислородом — Очень часто (инфантильная форма) [1]

Повышение частоты сердечных сокращений — Часто (инфантильная форма) [1]

Повышение артериального давления — Часто (инфантильная форма/поздняя форма) [1]

Повышение температуры тела — Часто (инфантильная форма) [1]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных установить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях применялись дозы до 40 мг/кг массы тела. Специфический антидот алглюкозидазы альфа отсутствует. При применении более высоких доз или при более высокой скорости инфузии, чем рекомендованные, существует вероятность развития реакций на инфузию с большей частотой или тяжестью.

Лечение. Лечение симптоматическое. При развитии реакций на инфузию — снижение скорости, временное прекращение инфузии, при необходимости — антигистаминные препараты, жаропонижающие, кортикостероиды. При тяжёлых анафилактических реакциях — немедленное прекращение инфузии, сердечно-лёгочная реанимация по стандартным медицинским протоколам.

Антигистаминные препараты, жаропонижающие средства и глюкокортикостероиды

Снижение скорости инфузии, временное прерывание инфузии или премедикация антигистаминными, жаропонижающими препаратами и/или глюкокортикостероидами эффективно купирует большинство реакций на инфузию лёгкой и умеренной степени тяжести. Исследования взаимодействий с другими лекарственными препаратами не проводились. Так как алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человека, маловероятно, что она включается в опосредованные цитохромом P450 взаимодействия. Вследствие отсутствия данных об исследованиях несовместимости препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном контейнере.

Иммуносупрессивные средства

Пациенты с болезнью Помпе, получающие иммуносупрессивную терапию, могут иметь повышенный риск развития тяжёлых инфекций дыхательных путей; в рамках иммуномодуляции (индукции иммунной толерантности, ИИТ) иммуносупрессивные препараты применяются для снижения высокоустойчивых титров антител (HSAT) к алглюкозидазе альфа.

Анафилактические реакции и реакции на инфузию. При проведении инфузий препарата у пациентов с младенческой формой болезни Помпе и у пациентов с поздним началом заболевания сообщалось о серьёзных и угрожающих жизни анафилактических реакциях, включая анафилактический шок и/или остановку сердца. Некоторые реакции опосредованы IgE. Вследствие возможности развития тяжёлых реакций (бронхоспазм, апноэ, стридор, остановка сердца, артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, крапивница и др.) должны быть подготовлены средства медицинского обеспечения, включая оборудование для сердечно-лёгочной реанимации. При тяжёлых реакциях гиперчувствительности — немедленно прекратить инфузию и начать соответствующую терапию согласно действующим медицинским стандартам.

Пациенты с гипертрофией миокарда. Особая осторожность требуется при назначении препарата пациентам с гипертрофией миокарда и сниженной функцией дыхания.

Иммуногенность. У большинства пациентов антитела IgG к алглюкозидазе альфа развиваются в течение первых 3 месяцев терапии. Высокие стойкие титры антител IgG являются определяющим фактором неблагоприятного исхода. У небольшого числа пациентов выявлены антитела IgE к алглюкозидазе альфа; некоторые из них имели анафилактические реакции. Следует контролировать титры антител IgG в зависимости от клинического фенотипа. Рекомендуется взятие исходных образцов сыворотки до первой инфузии. У пациентов с инфантильной формой — регулярный мониторинг в течение первого года лечения (например, каждые 3 месяца), затем — по клиническим показаниям. У пациентов с поздним началом — оценка в течение 6 месяцев, затем — по клиническим показаниям.

CRIM-статус. Отрицательный CRIM-статус (отсутствие эндогенного фермента) является фактором риска развития высоких и стойких титров антител IgG и неблагоприятного исхода. Профилактическая индукция иммунной толерантности (ИИТ) у CRIM-отрицательных пациентов, ранее не получавших лечение, может быть эффективна в предотвращении HSAT.

Иммуноопосредованные реакции. Тяжёлые кожные реакции (язвенные и некротические поражения кожи, возможно иммуноопосредованные) и нефротический синдром (у пациентов с высокими титрами IgG ≥ 102 400) описаны в постмаркетинговой практике. При нефротическом синдроме рекомендуется периодически проводить анализ мочи у пациентов с высокими титрами антител. При появлении признаков иммуноопосредованных системных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата.

Аритмии и анестезия. У пациентов с инфантильной формой болезни Помпе и гипертрофией сердца при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера или при других хирургических вмешательствах ассоциировалось с развитием аритмии сердца (включая желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, брадикардию с остановкой сердца); следует соблюдать особую осторожность.

Острая сердечно-дыхательная недостаточность. У нескольких пациентов с инфантильной формой болезни Помпе и гипертрофией сердца после инфузии наблюдалась острая сердечно-дыхательная недостаточность, потребовавшая интубации и введения инотропных препаратов, — вероятно, вследствие скопления жидкости при внутривенном введении.

Инфекции дыхательных путей. У пациентов с болезнью Помпе имеется риск развития инфекций дыхательных путей вследствие прогрессирования заболевания; при иммуносупрессивной терапии риск тяжёлых респираторных инфекций (включая жизнеугрожающие, с летальным исходом) значительно возрастает.

Реакции на инфузию. Реакции на инфузию наблюдались примерно у 50 % пациентов с инфантильной формой и у 28 % пациентов с поздним началом болезни Помпе; они наиболее вероятны при высокой скорости инфузии. Легкие и преходящие эффекты могут не требовать лечения или прекращения инфузии. Пациенты с острыми заболеваниями во время введения имеют более высокий риск реакций на инфузию.

Исследования влияния алглюкозидазы альфа на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В день проведения внутривенной инфузии следует соблюдать особую осторожность в связи с возможным развитием головокружения.