Суспензия для внутрисуставного введения (взрослые и подростки с закрытыми эпифизарными зонами роста поражённого сустава): внутрисуставно, 10–70 сфероидов наносятся на 1 см² дефекта хрящевой ткани; лечение как единичных, так и смежных дефектов общей площадью до 10 см² можно проводить одномоментно.

Лекарственный препарат производится индивидуально для каждого пациента и предназначен исключительно для аутологичного применения. Процедура внутрисуставного введения должна проводиться в специализированном медицинском учреждении квалифицированным врачом-специалистом, прошедшим обучение по работе с препаратом.

Лечение является двухэтапным. На первом этапе в ходе хирургического вмешательства (артроскопия или мини-артротомия) выполняется оценка дефекта хрящевой ткани, проводится биопсия хряща и отбор периферической крови; полученную хрящевую ткань направляют на производственный участок для культивирования и получения сфероидов (процесс занимает 5–8 недель). На втором этапе в ходе хирургического вмешательства (артроскопия или мини-артротомия) проводится введение сфероидов в поражённый сустав с помощью катетера: выполняется осторожный дебридмент зоны дефекта без повреждения субхондральной пластинки, сфероиды равномерно наносят на дефект и распределяют по его поверхности; сфероиды самостоятельно прикрепляются к поверхности дефекта в течение 20 минут, дополнительного прикрытия дефекта или фиксации сфероидов не требуется.

","

Инфекции и инвазии

Целлюлит, остеомиелит — Редко

Пневмония (связано с оперативным вмешательством) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Лимфедема, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоз поверхностной вены (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Тромбофлебит, гематома (связано с оперативным вмешательством) — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия лёгочной артерии (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Боль в области рубца (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Отёк костного мозга, выпот в суставе, артралгия, отёк сустава — Часто

Выпот в суставе, артралгия, отёк сустава (связано с оперативным вмешательством) — Часто

Хондромаляция, крепитация в суставе, заклинивание сустава, синовиальная киста, хондропатия, синовит, свободное тело в суставной полости — Нечасто

Тендинит, мышечная слабость, пателлофеморальный болевой синдром, синовит, свободное тело в суставной полости (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Остеохондроз, остеонекроз, формирование остеофитов, инфекционный артрит — Редко

Остеонекроз (связано с оперативным вмешательством) — Редко

Артрофиброз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия (связано с оперативным вмешательством) — Очень часто

Боль — Часто

Боль (связано с оперативным вмешательством) — Часто

Нарушение походки — Нечасто

Нарушение походки (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Дискомфорт (связано с оперативным вмешательством) — Очень редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Гипертрофия, утрата имплантата — Нечасто

Растяжение связок (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Деламинация имплантата, инфекция в месте имплантации, воспаление жировой подушки коленного сустава — Редко

Осложнения, связанные с шовным материалом, расхождение краёв раны (связано с оперативным вмешательством) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

","

Гиперчувствительность к действующему веществу
Неполное закрытие зоны роста в поражённом суставе
Прогрессирующий остеоартрит в поражённом суставе (степень выше II по классификации Келлгрена — Лоуренса)
Наличие следующих инфекций: вирус гепатита B, вирус гепатита C, ВИЧ 1 и 2 типа, сифилис

","specialInstructions","

Прослеживаемость. При работе с препаратом необходимо применять подходы к прослеживаемости продукта на всех этапах его обращения. С целью идентификации принадлежности серии препарата конкретному пациенту первичная и вторичная упаковки промаркированы радиочастотной меткой.

Аутологичное применение. Сфероиды из аутологичных хондроцитов человека, связанных матриксом, представляют собой аутологичный продукт, который производится индивидуально для каждого пациента и не может быть использован для других пациентов. Перед применением следует проверить данные радиочастотной метки, помещённой на упаковку производителем.

Профилактика тромбоза. Проводится в соответствии с локальными рекомендациями.

Реабилитация. После введения препарата пациент должен пройти комплекс реабилитации продолжительностью до одного года. Возобновлять физическую активность следует по рекомендации врача: слишком ранняя и интенсивная активность может отрицательно повлиять на приживление хондроцитов и клинический эффект применения препарата.

Ситуации, в которых введение препарата не может быть проведено. Несмотря на то что отбор биоптата хрящевой ткани может быть уже произведён, существует непредвиденный и непредсказуемый риск того, что в силу индивидуальных особенностей пациента полученный биоптат будет содержать низкое число клеток или клетки будут обладать низкой способностью к пролиферации, что приведёт к невозможности получения сфероидов в количестве, необходимом для закрытия зоны дефекта (несоответствие продукта критериям выпуска). В этих случаях введение препарата не может быть проведено, и производитель немедленно проинформирует об этом лечащего врача.

Лица пожилого возраста. Исследований применения препарата у пациентов старше 55 лет не проводилось. Учитывая физиологическое снижение регенеративного потенциала у пожилых пациентов, возможно увеличение длительности процесса производства препарата. При рассмотрении возможности лечения дефектов хрящевой ткани у пожилых пациентов следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков с незакрытыми эпифизарными зонами роста поражённых суставов не установлены. При рассмотрении возможности лечения дефектов хрящевой ткани у подростков и молодых пациентов необходимо провести радиологическое исследование, чтобы подтвердить, что зона роста в поражённом суставе полностью закрыта.

","interactions","

Исследования взаимодействия не проводились.

Местно наносимые антибиотики и дезинфицирующие средства

Следует избегать прямого контакта сфероидов с локально наносимыми антибиотиками и дезинфицирующими средствами, которые могут иметь потенциальное токсическое воздействие на суставной хрящ.

Глюкокортикостероиды

В клинические исследования препарата и аналогичных продуктов не включались пациенты, которые получали лечение кортикостероидами.

Необходимо уведомить лечащего врача или физиотерапевта об одновременном текущем или планируемом применении других лекарственных препаратов.

","overdose","

Симптомы. При значительном превышении рекомендованной дозы (до 170 сфероидов/см² дефекта) за 12 месяцев наблюдения не наблюдалось нежелательных реакций.

Лечение. При превышении рекомендованной дозы специального лечения не требуется.

","actionMechanism","pharmacodynamic","

Механизм действия. Общий принцип действия препаратов на основе аутологичных хондроцитов основан на введении культивированных in vitro собственных хондроцитов пациента в область повреждения хряща, их интеграции в ткань хряща и заполнения дефекта за счёт синтеза компонентов гиалинового матрикса de novo. Для получения препарата собственные здоровые хондроциты пациента отбираются из той части сустава, на которую не приходится нагрузка. Хондроциты культивируются и имплантируются в виде трёхмерных сфероидов.

Фармакодинамические эффекты. В экспериментах in vitro доказано, что хондроциты способны прикрепляться к поверхности дефекта, мигрировать внутри дефекта и синтезировать внеклеточный матрикс. Образование компонентов внеклеточного матрикса сопровождалось повторной экспрессией специфических гиалиновых маркеров — коллагена 2-го типа, S-100, аггрекана и протеогликана, а также снижением экспрессии коллагена 1-го типа. Показано образование гликозаминогликанов (ГАГ) в хондроцитах в однослойной культуре, используемых для формирования сфероидов, и в ещё большей степени — в самих сфероидах. Во время производства уровень повторной экспрессии маркеров в сфероидах был по-прежнему низким, однако при длительном культивировании сфероидов in vitro или после имплантации сфероидов ex vivo в искусственно созданные дефекты хряща в субхондральной области человека, а также при анализе биоптатов из зоны применения продукта у животных и человека, уровень экспрессии был аналогичен наблюдаемому в зрелом гиалиновом хряще. Клиническая эффективность. Аналогичный препарат на основе сфероидов аутологичных хондроцитов применяется с 2004 года для лечения дефектов хрящевой ткани 3-й или 4-й степени по классификации повреждения хряща Outerbridge или шкале ICRS. В основном препарат применяется для лечения дефектов хряща коленного сустава. В проспективном, рандомизированном, неконтролируемом открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы с участием 75 пациентов с очаговыми дефектами хряща (ICRS III или IV степени) коленного сустава с размером дефекта 4–10 см² сфероиды вводились в дозах 3–7, 10–30 и 40–70 сфероидов/см² (по 25 пациентов в группе). Во всех трёх группах наблюдалось статистически значимое улучшение показателей шкалы KOOS через 12, 24, 36, 48 и 60 месяцев по сравнению с исходными данными: среднее общее значение шкалы KOOS увеличилось в первый год лечения с 57,0 ± 15,2 до 73,4 ± 17,3 (шкала 0–100) и продолжало постепенно увеличиваться, достигнув 76,9 ± 19,3 через пять лет. Межгрупповой анализ значимых различий между дозами не выявил. Улучшение подтверждено также по шкалам IKDC и Lysholm и по данным МРТ (шкала MOCART). В многоцентровом, проспективном, рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании III фазы (102 пациента, дефекты хряща мыщелка бедренной кости коленного сустава от 1 до 4 см², наблюдение до 5 лет) сравнивалась эффективность лечения препаратом на основе сфероидов аутологичных хондроцитов и методом микрофрактурирования. Среднее общее значение шкалы KOOS у пациентов, получивших сфероиды, увеличилось с 56,6 ± 15,4 на исходном уровне до 81,5 ± 17,3 через 24 месяца и 84,5 ± 16,1 через 60 месяцев; у пациентов, получавших микрофрактурирование, — с 51,7 ± 16,5 до 72,6 ± 19,5 через 24 месяца и 75,4 ± 19,6 через 60 месяцев (р <0,0001 между группами через 24 месяца). Суммарные баллы по шкале MOCART существенно не различались между группами лечения. В проспективном клиническом исследовании HACS-KCD-III (104 пациента с дефектами хряща коленного сустава: подгруппа I — 52 пациента с размером дефекта ≥1 до <4 см², подгруппа II — 52 пациента с размером дефекта ≥4 до <10 см²) через 1, 24 и 36 месяцев после применения препарата в обеих подгруппах продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение по всем шкалам оценки состояния коленного сустава (KOOS, IKDC, MOCART), более выраженное у пациентов с большей площадью дефекта. По данным контрольной артроскопии с биопсией через 12 и 24 месяца отмечено восстановление хрящевой ткани «на уровне с окружающим хрящом» или «на 75 % от глубины дефекта» у большинства обследованных пациентов. Применение препарата на основе сфероидов аутологичных хондроцитов у подростков (60 пациентов с закрытыми эпифизарными зонами роста, дефекты хряща коленного сустава ICRS 3–4 степени размером 0,75–12,00 см², среднее наблюдение 48,4 ± 19,5 месяца) продемонстрировало значение общего балла KOOS 75,5 ± 18,2 и балла MOCART 74,9 ± 18,5 при последующем наблюдении. Данные доклинической безопасности. Сфероиды, произведённые ex vivo, имплантированы мышам (подкожная имплантация хрящевого экспланта) и минипигам (имплантация в зону дефекта хряща): признаков воспаления, синовита, инфекции, отторжения, гипертрофии, иммунотоксичности, туморогенности или миграции не наблюдалось. GLP-исследование биораспределения и туморогенности у NSG-мышей не выявило признаков биораспределения или миграции сфероидов из зоны имплантации, признаков потенциальной туморогенности или повышения распространения опухолей. Исследование на овцах также не выявило биораспределения сфероидов после введения в зону дефекта хряща коленного сустава.

","pharmacokinetic","

Специальные исследования фармакокинетики не проводились, поскольку традиционные исследования всасывания, распределения, метаболизма и выведения неприменимы к препаратам на основе аутологичных хондроцитов.

С учётом механизма действия миграция сфероидов за пределы подлежащего заполнению дефекта хрящевой ткани не ожидается, поскольку хондроциты не обладают способностью к миграции через ткани или кровеносные сосуды. В клинических исследованиях после введения сфероидов из аутологичных хондроцитов не наблюдалось чрезмерного распространения восстановленного хряща, его разрастания или миграции хондроцитов. Результаты гистологического окрашивания коллагена 1-го и 2-го типов и других маркеров свидетельствовали о высокой степени дифференцировки введённых хондроцитов.

","pregnancy","

Беременность. Клинические данные по применению аутологичных хондроцитов или сфероидов из аутологичных хондроцитов в период беременности отсутствуют. В связи с тем что препарат применяется путём введения в область поражения при операционном вмешательстве, лечение не рекомендуется проводить в период беременности.

Лактация. В связи с тем что препарат применяется путём введения в область поражения в ходе операционного вмешательства, лечение не рекомендуется проводить во время лактации.

","fertility","

Данные о влиянии сфероидов из аутологичных хондроцитов человека, связанных матриксом, на фертильность отсутствуют.

","precautions","

Локальные или острые воспалительные процессы, недавно перенесённые инфекции костей или суставов поражённого сустава (лечение начинать только после полного выздоровления)
Начальная стадия остеоартрита
Субхондральные дефекты кости
Нестабильность сустава
Повреждение связок или мениска
Деформация сустава в результате некорректного распределения нагрузки (например, вальгусная или варусная деформация)
Деформация и нестабильность надколенника
Метаболические, воспалительные, иммунологические или опухолевые заболевания поражённого сустава
Нелеченый отёк костной ткани в месте повреждения хряща
Противостоящие дефекты («целующиеся повреждения» выше II степени ICRS)
Склонность к кровотечениям или недостаточный контроль гемостаза (риск послеоперационного гемартроза)
Ожирение (лечение не рекомендуется, избыточная масса тела может отрицательно сказаться на результатах лечения)

","indications","

Изолированные повреждения хряща коленного сустава III или IV степени по классификации повреждений хряща Международного общества восстановления хряща (ICRS) с размером дефекта до 10 см² у взрослых и подростков с закрытыми эпифизарными зонами роста поражённого сустава (Суспензия для внутрисуставного введения)

","drivingInstructions","

Хирургическое воздействие (в ходе отбора биоптата или при введении препарата) оказывает существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период реабилитации на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами также влияет ограничение подвижности. В связи с этим пациентам следует проконсультироваться с врачом по возможности управлять транспортными средствами и работать с механизмами и строго соблюдать его рекомендации.

","icd10",[199],{"_200":201,"_164":202,"_162":203,"_204":201,"_159":205,"_5":206,"_207":208,"_209":210},"drugGeotarID","M23.8","Other internal derangements of knee","Другие внутренние поражения колена","drugICD10CodeShort","TTIzLjg","DrugICD10","code","XIII(M00-M99).M00-M25.M20-M25.M23.8","level","5","atc",[213],{"_200":214,"_164":215,"_162":216,"_159":217,"_5":218,"_207":217,"_209":210},"M.09.A.X.02","Chondrocytes, Autologous","Хондроциты, аутологичные","M09AX02","DrugATC","contraindicationsList","precautionsList","adverseEffectList",[],"pharmGroupList","","substanceType","Группировочное","structure","[?] ","image",{"_40":231,"_232":10},"/images/substance-placeholder.jpg","isPlaceholder","esklp",{"_235":236,"_237":-5},"esklpList",[],"isInnVital","aggregatedEsklpGroups",[],"entityId","https://www.lsgeotar.ru/substances/BADt/interactions","substanceInteractions",{"_42":244,"_249":126,"_250":251,"_252":253},{"_245":224,"_246":72,"_247":126,"_248":-5},"query","pageSize","page","filters","total","countedSignificances",[],"interactionList",[],"pages/PagesLayout","actionData","errors"]