Сфероиды из аутологичных хондроцитов человека, связанных матриксом

Механизм действия. Общий принцип действия препаратов на основе аутологичных хондроцитов основан на введении культивированных in vitro собственных хондроцитов пациента в область повреждения хряща, их интеграции в ткань хряща и заполнения дефекта за счёт синтеза компонентов гиалинового матрикса de novo. Для получения препарата собственные здоровые хондроциты пациента отбираются из той части сустава, на которую не приходится нагрузка. Хондроциты культивируются и имплантируются в виде трёхмерных сфероидов.

Фармакодинамические эффекты. В экспериментах in vitro доказано, что хондроциты способны прикрепляться к поверхности дефекта, мигрировать внутри дефекта и синтезировать внеклеточный матрикс. Образование компонентов внеклеточного матрикса сопровождалось повторной экспрессией специфических гиалиновых маркеров — коллагена 2-го типа, S-100, аггрекана и протеогликана, а также снижением экспрессии коллагена 1-го типа. Показано образование гликозаминогликанов (ГАГ) в хондроцитах в однослойной культуре, используемых для формирования сфероидов, и в ещё большей степени — в самих сфероидах. Во время производства уровень повторной экспрессии маркеров в сфероидах был по-прежнему низким, однако при длительном культивировании сфероидов in vitro или после имплантации сфероидов ex vivo в искусственно созданные дефекты хряща в субхондральной области человека, а также при анализе биоптатов из зоны применения продукта у животных и человека, уровень экспрессии был аналогичен наблюдаемому в зрелом гиалиновом хряще. Клиническая эффективность. Аналогичный препарат на основе сфероидов аутологичных хондроцитов применяется с 2004 года для лечения дефектов хрящевой ткани 3-й или 4-й степени по классификации повреждения хряща Outerbridge или шкале ICRS. В основном препарат применяется для лечения дефектов хряща коленного сустава. В проспективном, рандомизированном, неконтролируемом открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы с участием 75 пациентов с очаговыми дефектами хряща (ICRS III или IV степени) коленного сустава с размером дефекта 4–10 см² сфероиды вводились в дозах 3–7, 10–30 и 40–70 сфероидов/см² (по 25 пациентов в группе). Во всех трёх группах наблюдалось статистически значимое улучшение показателей шкалы KOOS через 12, 24, 36, 48 и 60 месяцев по сравнению с исходными данными: среднее общее значение шкалы KOOS увеличилось в первый год лечения с 57,0 ± 15,2 до 73,4 ± 17,3 (шкала 0–100) и продолжало постепенно увеличиваться, достигнув 76,9 ± 19,3 через пять лет. Межгрупповой анализ значимых различий между дозами не выявил. Улучшение подтверждено также по шкалам IKDC и Lysholm и по данным МРТ (шкала MOCART). В многоцентровом, проспективном, рандомизированном, контролируемом клиническом исследовании III фазы (102 пациента, дефекты хряща мыщелка бедренной кости коленного сустава от 1 до 4 см², наблюдение до 5 лет) сравнивалась эффективность лечения препаратом на основе сфероидов аутологичных хондроцитов и методом микрофрактурирования. Среднее общее значение шкалы KOOS у пациентов, получивших сфероиды, увеличилось с 56,6 ± 15,4 на исходном уровне до 81,5 ± 17,3 через 24 месяца и 84,5 ± 16,1 через 60 месяцев; у пациентов, получавших микрофрактурирование, — с 51,7 ± 16,5 до 72,6 ± 19,5 через 24 месяца и 75,4 ± 19,6 через 60 месяцев (р <0,0001 между группами через 24 месяца). Суммарные баллы по шкале MOCART существенно не различались между группами лечения. В проспективном клиническом исследовании HACS-KCD-III (104 пациента с дефектами хряща коленного сустава: подгруппа I — 52 пациента с размером дефекта ≥1 до <4 см², подгруппа II — 52 пациента с размером дефекта ≥4 до <10 см²) через 1, 24 и 36 месяцев после применения препарата в обеих подгруппах продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение по всем шкалам оценки состояния коленного сустава (KOOS, IKDC, MOCART), более выраженное у пациентов с большей площадью дефекта. По данным контрольной артроскопии с биопсией через 12 и 24 месяца отмечено восстановление хрящевой ткани «на уровне с окружающим хрящом» или «на 75 % от глубины дефекта» у большинства обследованных пациентов. Применение препарата на основе сфероидов аутологичных хондроцитов у подростков (60 пациентов с закрытыми эпифизарными зонами роста, дефекты хряща коленного сустава ICRS 3–4 степени размером 0,75–12,00 см², среднее наблюдение 48,4 ± 19,5 месяца) продемонстрировало значение общего балла KOOS 75,5 ± 18,2 и балла MOCART 74,9 ± 18,5 при последующем наблюдении. Данные доклинической безопасности. Сфероиды, произведённые ex vivo, имплантированы мышам (подкожная имплантация хрящевого экспланта) и минипигам (имплантация в зону дефекта хряща): признаков воспаления, синовита, инфекции, отторжения, гипертрофии, иммунотоксичности, туморогенности или миграции не наблюдалось. GLP-исследование биораспределения и туморогенности у NSG-мышей не выявило признаков биораспределения или миграции сфероидов из зоны имплантации, признаков потенциальной туморогенности или повышения распространения опухолей. Исследование на овцах также не выявило биораспределения сфероидов после введения в зону дефекта хряща коленного сустава.

Специальные исследования фармакокинетики не проводились, поскольку традиционные исследования всасывания, распределения, метаболизма и выведения неприменимы к препаратам на основе аутологичных хондроцитов.

С учётом механизма действия миграция сфероидов за пределы подлежащего заполнению дефекта хрящевой ткани не ожидается, поскольку хондроциты не обладают способностью к миграции через ткани или кровеносные сосуды. В клинических исследованиях после введения сфероидов из аутологичных хондроцитов не наблюдалось чрезмерного распространения восстановленного хряща, его разрастания или миграции хондроцитов. Результаты гистологического окрашивания коллагена 1-го и 2-го типов и других маркеров свидетельствовали о высокой степени дифференцировки введённых хондроцитов.

• Изолированные повреждения хряща коленного сустава III или IV степени по классификации повреждений хряща Международного общества восстановления хряща (ICRS) с размером дефекта до 10 см² у взрослых и подростков с закрытыми эпифизарными зонами роста поражённого сустава (Суспензия для внутрисуставного введения)

• Гиперчувствительность к действующему веществу
• Неполное закрытие зоны роста в поражённом суставе
• Прогрессирующий остеоартрит в поражённом суставе (степень выше II по классификации Келлгрена — Лоуренса)
• Наличие следующих инфекций: вирус гепатита B, вирус гепатита C, ВИЧ 1 и 2 типа, сифилис

• Локальные или острые воспалительные процессы, недавно перенесённые инфекции костей или суставов поражённого сустава (лечение начинать только после полного выздоровления)
• Начальная стадия остеоартрита
• Субхондральные дефекты кости
• Нестабильность сустава
• Повреждение связок или мениска
• Деформация сустава в результате некорректного распределения нагрузки (например, вальгусная или варусная деформация)
• Деформация и нестабильность надколенника
• Метаболические, воспалительные, иммунологические или опухолевые заболевания поражённого сустава
• Нелеченый отёк костной ткани в месте повреждения хряща
• Противостоящие дефекты («целующиеся повреждения» выше II степени ICRS)
• Склонность к кровотечениям или недостаточный контроль гемостаза (риск послеоперационного гемартроза)
• Ожирение (лечение не рекомендуется, избыточная масса тела может отрицательно сказаться на результатах лечения)

Беременность. Клинические данные по применению аутологичных хондроцитов или сфероидов из аутологичных хондроцитов в период беременности отсутствуют. В связи с тем что препарат применяется путём введения в область поражения при операционном вмешательстве, лечение не рекомендуется проводить в период беременности.

Лактация. В связи с тем что препарат применяется путём введения в область поражения в ходе операционного вмешательства, лечение не рекомендуется проводить во время лактации.

Данные о влиянии сфероидов из аутологичных хондроцитов человека, связанных матриксом, на фертильность отсутствуют.

Суспензия для внутрисуставного введения (взрослые и подростки с закрытыми эпифизарными зонами роста поражённого сустава): внутрисуставно, 10–70 сфероидов наносятся на 1 см² дефекта хрящевой ткани; лечение как единичных, так и смежных дефектов общей площадью до 10 см² можно проводить одномоментно.

Лекарственный препарат производится индивидуально для каждого пациента и предназначен исключительно для аутологичного применения. Процедура внутрисуставного введения должна проводиться в специализированном медицинском учреждении квалифицированным врачом-специалистом, прошедшим обучение по работе с препаратом.

Лечение является двухэтапным. На первом этапе в ходе хирургического вмешательства (артроскопия или мини-артротомия) выполняется оценка дефекта хрящевой ткани, проводится биопсия хряща и отбор периферической крови; полученную хрящевую ткань направляют на производственный участок для культивирования и получения сфероидов (процесс занимает 5–8 недель). На втором этапе в ходе хирургического вмешательства (артроскопия или мини-артротомия) проводится введение сфероидов в поражённый сустав с помощью катетера: выполняется осторожный дебридмент зоны дефекта без повреждения субхондральной пластинки, сфероиды равномерно наносят на дефект и распределяют по его поверхности; сфероиды самостоятельно прикрепляются к поверхности дефекта в течение 20 минут, дополнительного прикрытия дефекта или фиксации сфероидов не требуется.

Инфекции и инвазии

Целлюлит, остеомиелит — Редко

Пневмония (связано с оперативным вмешательством) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Лимфедема, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоз поверхностной вены (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Тромбофлебит, гематома (связано с оперативным вмешательством) — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия лёгочной артерии (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Боль в области рубца (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Отёк костного мозга, выпот в суставе, артралгия, отёк сустава — Часто

Выпот в суставе, артралгия, отёк сустава (связано с оперативным вмешательством) — Часто

Хондромаляция, крепитация в суставе, заклинивание сустава, синовиальная киста, хондропатия, синовит, свободное тело в суставной полости — Нечасто

Тендинит, мышечная слабость, пателлофеморальный болевой синдром, синовит, свободное тело в суставной полости (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Остеохондроз, остеонекроз, формирование остеофитов, инфекционный артрит — Редко

Остеонекроз (связано с оперативным вмешательством) — Редко

Артрофиброз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия (связано с оперативным вмешательством) — Очень часто

Боль — Часто

Боль (связано с оперативным вмешательством) — Часто

Нарушение походки — Нечасто

Нарушение походки (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Дискомфорт (связано с оперативным вмешательством) — Очень редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Гипертрофия, утрата имплантата — Нечасто

Растяжение связок (связано с оперативным вмешательством) — Нечасто

Деламинация имплантата, инфекция в месте имплантации, воспаление жировой подушки коленного сустава — Редко

Осложнения, связанные с шовным материалом, расхождение краёв раны (связано с оперативным вмешательством) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

Симптомы. При значительном превышении рекомендованной дозы (до 170 сфероидов/см² дефекта) за 12 месяцев наблюдения не наблюдалось нежелательных реакций.

Лечение. При превышении рекомендованной дозы специального лечения не требуется.

Исследования взаимодействия не проводились.

Местно наносимые антибиотики и дезинфицирующие средства

Следует избегать прямого контакта сфероидов с локально наносимыми антибиотиками и дезинфицирующими средствами, которые могут иметь потенциальное токсическое воздействие на суставной хрящ.

Глюкокортикостероиды

В клинические исследования препарата и аналогичных продуктов не включались пациенты, которые получали лечение кортикостероидами.

Необходимо уведомить лечащего врача или физиотерапевта об одновременном текущем или планируемом применении других лекарственных препаратов.

Прослеживаемость. При работе с препаратом необходимо применять подходы к прослеживаемости продукта на всех этапах его обращения. С целью идентификации принадлежности серии препарата конкретному пациенту первичная и вторичная упаковки промаркированы радиочастотной меткой.

Аутологичное применение. Сфероиды из аутологичных хондроцитов человека, связанных матриксом, представляют собой аутологичный продукт, который производится индивидуально для каждого пациента и не может быть использован для других пациентов. Перед применением следует проверить данные радиочастотной метки, помещённой на упаковку производителем.

Профилактика тромбоза. Проводится в соответствии с локальными рекомендациями.

Реабилитация. После введения препарата пациент должен пройти комплекс реабилитации продолжительностью до одного года. Возобновлять физическую активность следует по рекомендации врача: слишком ранняя и интенсивная активность может отрицательно повлиять на приживление хондроцитов и клинический эффект применения препарата.

Ситуации, в которых введение препарата не может быть проведено. Несмотря на то что отбор биоптата хрящевой ткани может быть уже произведён, существует непредвиденный и непредсказуемый риск того, что в силу индивидуальных особенностей пациента полученный биоптат будет содержать низкое число клеток или клетки будут обладать низкой способностью к пролиферации, что приведёт к невозможности получения сфероидов в количестве, необходимом для закрытия зоны дефекта (несоответствие продукта критериям выпуска). В этих случаях введение препарата не может быть проведено, и производитель немедленно проинформирует об этом лечащего врача.

Лица пожилого возраста. Исследований применения препарата у пациентов старше 55 лет не проводилось. Учитывая физиологическое снижение регенеративного потенциала у пожилых пациентов, возможно увеличение длительности процесса производства препарата. При рассмотрении возможности лечения дефектов хрящевой ткани у пожилых пациентов следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков с незакрытыми эпифизарными зонами роста поражённых суставов не установлены. При рассмотрении возможности лечения дефектов хрящевой ткани у подростков и молодых пациентов необходимо провести радиологическое исследование, чтобы подтвердить, что зона роста в поражённом суставе полностью закрыта.

Хирургическое воздействие (в ходе отбора биоптата или при введении препарата) оказывает существенное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период реабилитации на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами также влияет ограничение подвижности. В связи с этим пациентам следует проконсультироваться с врачом по возможности управлять транспортными средствами и работать с механизмами и строго соблюдать его рекомендации.