Телотристат

Механизм действия

Как телотристата этил (предшественник), так и его активный метаболит телотристат являются ингибиторами L-триптофан гидроксилаз (ТФГ1 и ТФГ2) — ферментов, ограничивающих скорость биосинтеза серотонина. Серотонин регулирует секрецию, моторику, воспаление и раздражение ЖКТ и чрезмерно секретируется при карциноидном синдроме. Ингибируя периферическую ТФГ1, телотристат снижает выработку серотонина и облегчает симптомы карциноидного синдрома.

Фармакодинамика

В исследовании 1 фазы у здоровых добровольцев телотристат в дозах от 100 мг 1 р/сут до 500 мг 3 р/сут статистически значимо снижал содержание серотонина в цельной крови и 5-ГИУК в суточной моче по сравнению с плацебо. У пациентов с метастатическими НЭО статистически значимое снижение 5-ГИУК наблюдалось при дозе 250 мг 3 р/сут в двух исследованиях 3 фазы.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность установлены в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы у взрослых с метастатическими НЭО на фоне аналогов соматостатина (АСС), с продленным открытым периодом 36 недель.

Основное исследование (n = 135): средний возраст 64 года, у всех — высокодифференцированные метастатические НЭО, карциноидный синдром и диарея (> 4 актов дефекации в сутки). Пациенты получали плацебо, телотристат 250 мг или 500 мг 3 р/сут на фоне стабильных доз АСС длительного действия. Уменьшение частоты стула начиналось с 3-й недели, максимальное — в последние 6 недель. Доля ответивших (≥ 30% снижение частоты стула) составила 51% (23/45) в группе 250 мг против 22% (10/45) в группе плацебо.

Второе исследование 3 фазы (n = 76): средний возраст 63 года; у большинства (92,1%) < 4 актов дефекации в сутки. Первичная конечная точка — изменение выведения 5-ГИУК на 12-й неделе: +97,7% в группе плацебо против -33,2% в группе 250 мг. Изменение частоты стула: +0,1 (плацебо) против -0,5 (телотристат 250 мг). Улучшилась консистенция стула по Бристольской шкале. Продолжительный ответ отмечен у 40% (10/25) в группе телотристата против 0% (0/26) в группе плацебо (р = 0,001).

Долгосрочная безопасность

Оценивалась в открытом дополнительном исследовании 3 фазы длительностью ≥ 84 недель. Новых значимых сигналов безопасности не выявлено; качество жизни оставалось стабильным на протяжении всего исследования.

Всасывание

После перорального приема телотристата этил быстро всасывается и почти полностью превращается в телотристат. Cmax телотристата этила достигается через 0,53–2 ч, телотристата — через 1,5–3 ч.

После однократной дозы 500 мг (вдвое выше рекомендуемой) натощак:

• телотристата этил: Cmax 4,4 нг/мл, AUC0-inf 6,23 нг·ч/мл

• телотристат: Cmax 610 нг/мл, AUC0-inf 2320 нг·ч/мл

У пациентов с карциноидным синдромом на фоне длительной терапии аналогами соматостатина также наблюдается быстрое превращение. Отмечается высокая вариабельность (CV 18–99%). Равновесная концентрация достигается к 24-й неделе или ранее.

Влияние пищи

Прием 500 мг с пищей с высоким содержанием жира повышает экспозицию:

• телотристата этила: Cmax +112%, AUC0-tlast +272%, AUC0-∞ +264%

• телотристата: Cmax +47%, AUC0-tlast +32%, AUC0-∞ +33%

Распределение

Оба вещества связываются с белками плазмы более чем на 99%.

Биотрансформация

Телотристата этил гидролизуется карбоксилэстеразами до активного метаболита телотристата. Основной метаболит — LP-951757 (окисленный декарбоксилированный дезаминированный метаболит), составляет > 10% производных в плазме; его системная экспозиция ~35% от телотристата. LP-951757 фармакологически неактивен в отношении ТФГ1 in vitro.

Элиминация

После однократного приема 500 мг этил ¹⁴С-телотристата выводится ~93% дозы, преимущественно через кишечник, < 1% — почками. Кажущийся T½ телотристата этила ~0,6 ч, телотристата — 5 ч; при приеме 500 мг 3 р/сут — ~11 ч.

Особые группы

Пожилые (старше 65 лет): влияние возраста окончательно не оценено, целевые исследования не проводились.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением средней/тяжелой степени (рСКФ < 33–40 мл/мин) — увеличение Cmax телотристата этила в 1,3 раза и экспозиции телотристата < 1,52 раза по сравнению с нормальной функцией или легким нарушением. Вариабельность выше (CV 53,3–77,3% против 39,7–45,4%). Клинически значимых изменений нет; коррекция дозы не требуется при легком, среднем или тяжелом нарушении без диализа. Фармакокинетика при терминальной почечной недостаточности с диализом (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) не установлена.

Нарушение функции печени: при однократной дозе 500 мг экспозиция (AUC0-tlast) выше:

• легкая степень: в 2,3 раза (исходное вещество) и 2,4 раза (метаболит)

• средняя степень: в 3,2 и 3,5 раза соответственно

При тяжелой печеночной недостаточности применение не рекомендуется из-за отсутствия данных.

• Лечение диареи при карциноидном синдроме в сочетании с аналогом соматостатина у взрослых пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями, у которых не был достигнут адекватный контроль на фоне проведения терапии аналогом соматостатина (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)

• Гиперчувствительность к телотристату и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата
• Печеночная недостаточность тяжелой степени
• Возраст до 18 лет
• Беременность, период грудного вскармливания

• Почечная недостаточность тяжелой степени
• Печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести

Беременность. Клинических данных о применении телотристата у беременных нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность телотристата. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Лактация. Нет данных о проникновении телотристата этила или его метаболита в грудное молоко человека. Невозможно исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования влияния телотристата на фертильность человека не проводились. В исследованиях на животных телотристат не оказывал влияние на фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения телотристатом.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (взрослые): внутрь, во время приема пищи. Рекомендуемая доза — 250 мг 3 раза в сутки. По имеющимся данным клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель терапии. При отсутствии ответа у пациента в течение данного периода времени рекомендуется повторная оценка «пользы-риска» продолжения терапии; рекомендуется пересмотреть эффективность продолжения терапии у пациентов, не отвечающих на лечение в течение этого периода времени. На основании наблюдаемой высокой межиндивидуальной вариабельности нельзя исключить кумуляцию в подгруппе пациентов с карциноидным синдромом, поэтому прием более высоких доз не рекомендуется.

Пропуск приема препарата: в случае пропуска приема препарата пациент должен принять свою следующую таблетку в запланированный момент времени. Не следует принимать двойную дозу препарата для восполнения пропущенной дозы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, которым не требуется диализ, коррекция дозы не требуется. В качестве меры предосторожности рекомендуется проводить мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени на наличие признаков пониженной переносимости. Не рекомендуется принимать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (рСКФ < 15 мл/мин), поскольку эффективность и безопасность у таких пациентов не установлена.

Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) может потребоваться уменьшить дозу до 250 мг 2 раза в сутки в зависимости от переносимости. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) может потребоваться снижение дозы до 250 мг 1 раз в сутки в зависимости от переносимости. Не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку данные отсутствуют.

Дети и подростки: отсутствует показание к применению у детей и подростков для терапии карциноидного синдрома.

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Нарушения психики

Депрессия, подавленное настроение — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе (включая боль в верхних и нижних отделах живота) — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Вздутие живота — Часто

Запор — Часто

Метеоризм — Часто

Копролиты — Нечасто

Кишечная непроходимость — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Очень часто

Повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы) в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Слабость — Часто

Периферический отек, лихорадка — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Количество случаев передозировки в клиническом применении телотристата ограничено. В исследовании I фазы, при приеме здоровыми добровольцами дозы телотристата 1500 мг, регистрировались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, боль в области живота и диарею.

Лечение. Симптоматическое.

Октреотид короткого действия

Одновременное применение октреотида короткого действия с телотристатом способствовало значительному снижению системной экспозиции телотристата этила и телотристата.
Рекомендация: октреотид короткого действия следует вводить минимум через 30 минут после приема телотристата, при необходимости их совместного применения.

Ингибиторы карбоксилэстеразы

Лоперамид вызывал уменьшение образования телотристата (активного метаболита) менее чем на 30 % in vitro. В клинических исследованиях 3 фазы телотристат регулярно применялся с лоперамидом без влияния на профиль безопасности.
Рекомендация: специальных мер предосторожности не требуется; совместное применение допустимо.

Субстраты CYP2B6

Телотристат индуцировал CYP2B6 in vitro. Одновременный прием телотристата может снизить эффективность лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP2B6 (например, вальпроевой кислоты, бупропиона, сертралина), за счет снижения их системной экспозиции.
Рекомендация: рекомендуется мониторинг субоптимальной эффективности сопутствующих субстратов CYP2B6.

Субстраты CYP3A4

Одновременный прием телотристата может снизить эффективность лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 (например, мидазолам, эверолимус, сунитиниб, симвастатин, этинилэстрадиол, амлодипин, циклоспорин), уменьшая их системную экспозицию.

Рекомендация: рекомендуется мониторинг субоптимальной эффективности сопутствующих субстратов CYP3A4.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Повышение активности «печеночных» ферментов. В клинических исследованиях наблюдалось повышение активности «печеночных» ферментов. Рекомендуется лабораторный мониторинг ферментов печени до и во время терапии телотристатом в соответствии с клиническими показаниями. Пациентов с нарушением функции печени следует постоянно контролировать на предмет нежелательных реакций и ухудшения функции печени. Пациентам, у которых развиваются симптомы нарушения функции печени, необходимо проведение определения активности «печеночных» ферментов. В случае подозрения на ухудшение функции печени прием телотристата следует прекратить. Терапия телотристатом не должна возобновляться до выяснения причины нарушения функции печени.

Запор. Телотристат снижает частоту дефекации. Запор был зарегистрирован у пациентов, принимающих препарат в более высокой дозе (500 мг). Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов запора. В случае развития запора следует повторно оценить применение телотристата и других сопутствующих методов лечения, влияющих на моторику кишечника.

Депрессивные расстройства. Депрессия, депрессивное настроение и снижение либидо были зарегистрированы в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде применения у некоторых пациентов, получавших телотристат. Пациентам рекомендуется сообщать о любых симптомах депрессии, депрессивном настроении и снижении либидо своим лечащим врачам.

Телотристат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. После приема телотристата может возникнуть слабость.