Изатуксимаб

Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток, экспрессирующих белок CD38. CD38 — трансмембранный гликопротеин, обладающий эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях и широко экспрессируется клетками множественной миеломы. Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих: антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого, изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путём индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма. В периферической крови человека мононуклеарные клетки и NK-клетки (natural killers) в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствии CD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные T-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми. Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию. Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы. Комбинация изатуксимаба и помалидомида in vitro усиливает лизис CD38-экспрессирующих клеток множественной миеломы посредством воздействия эффекторными клетками (АЗКЦ) и путём прямого воздействия на опухолевые клетки по сравнению с применением изатуксимаба в монорежиме. В исследованиях in vivo на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы человека комбинация изатуксимаба и помалидомида приводила к усилению противоопухолевой активности по сравнению с активностью каждого препарата в монотерапии.

Фармакокинетику изатуксимаба оценивали у 476 пациентов с множественной миеломой, получавших внутривенную инфузию изатуксимаба в монотерапии или в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном в дозах от 1 до 20 мг/кг массы тела. После введения изатуксимаба в дозе 10 мг/кг массы тела каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели, медиана времени достижения равновесного состояния составляла 18 недель с кумуляцией в 3,1 раза. В исследовании ICARIA-MM среднее (CV%) значение Cmax и AUC в равновесном состоянии составило 351 мкг/мл (36,0%) и 72,6 мкг·ч/мл (51,7%) соответственно. При применении в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном среднее значение (CV%) прогнозируемых Cmax и AUC в равновесном состоянии составили 604 мкг/мл (21,9%) и 155 000 мкг·ч/мл (23,9%) соответственно.

Всасывание. Ввиду того, что изатуксимаб вводится внутривенно, абсорбция не наблюдается.

Распределение. Расчётный общий объём распределения изатуксимаба составляет 8,75 л.

Биотрансформация. Ожидается, что изатуксимаб, как большой белок, метаболизируется в результате ненасыщаемого процесса протеолитического катаболизма.

Элиминация. Изатуксимаб выводится двумя параллельными путями, при этом нелинейный, мишень-опосредованный путь преобладает при низких концентрациях, а неспецифический линейный путь — при более высоких концентрациях. В диапазоне плазменных терапевтических концентраций линейный путь является доминирующим и со временем снижается на 50% от значения в равновесном состоянии 0,00955 л/ч (0,229 л/сутки). Конечный период полувыведения изатуксимаба составляет 28 дней. Изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику с мишень-опосредованным распределением за счёт связывания с рецептором CD38.

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени, включая терминальную стадию хронической болезни почек (в том числе на диализе), клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба не выявлено. У пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется; данные по умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности ограничены. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

• Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили как минимум два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение множественной миеломы в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и (или) рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших от 1 до 3 линий терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение множественной миеломы в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которым не показана ауто-ТГСК или у которых она не планируется в качестве начальной терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение множественной миеломы в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном для индукционной терапии пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые соответствуют критериям отбора для ауто-ТГСК (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к изатуксимабу.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Пациенты с нейтропенией и риском нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, нейтропенические инфекции).
• Пациенты с риском развития инфузионных реакций (необходима премедикация).
• Пациенты с риском развития инфекций (рассмотреть профилактику антибактериальными и противовирусными препаратами).
• Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли.
• Пациенты, которым требуется переливание крови (влияние на серологические тесты — непрямая проба Кумбса).

Беременность. Доступные данные о применении изатуксимаба у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности у животных не проводились. Известно, что моноклональные антитела типа IgG1 проникают через плаценту. Применение изатуксимаба у беременных женщин не рекомендуется. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после прекращения терапии.

Лактация. Отсутствуют данные о проникновении изатуксимаба в грудное молоко, о влиянии на лактацию и ребёнка. Известно, что человеческий иммуноглобулин G присутствует в материнском молоке; антитела могут секретироваться в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии изатуксимабом, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребёнка и/или пользу терапии для матери.

Отсутствуют данные у человека и животных, позволяющие установить возможное влияние изатуксимаба на фертильность мужчин и женщин.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Препарат вводится медицинским персоналом в помещениях, оснащённых средствами для проведения реанимации. Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Isa-Pd), или с карфилзомибом и дексаметазоном (Isa-Kd), или с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (Isa-VRd).

Схема введения (Isa-Pd / Isa-Kd): цикл 1 (28-дневные циклы) — 1, 8, 15 и 22-й дни (еженедельно); цикл 2 и последующие — 1 и 15-й дни (каждые 2 недели).

Схема введения Isa-VRd (пациенты, которым не показана ауто-ТГСК): цикл 1 (42-дневный цикл) — 1, 8, 15, 22 и 29-й дни; циклы 2–4 — 1, 15 и 29-й дни; циклы 5–17 (28-дневные) — 1 и 15-й дни; цикл 18 и последующие — 1-й день (каждые 4 недели). Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Схема введения Isa-VRd (индукционная терапия, пациенты — кандидаты на ауто-ТГСК): цикл 1 (42-дневный цикл) — 1, 8, 15, 22 и 29-й дни; циклы 2–3 — 1, 15 и 29-й дни. Применение прекращают в случае интенсификации терапии (химиотерапии в высоких дозах и ауто-ТГСК).

Премедикация: дексаметазон, парацетамол 650–1000 мг внутрь (или эквивалент), дифенгидрамин 25–50 мг в/в или внутрь (или эквивалент). Препараты для премедикации вводят за 15–60 минут до начала инфузии. Снижение дозы изатуксимаба не рекомендуется. При нейтропении 4-й степени введение откладывают до возрастания числа нейтрофилов как минимум до 1,0 × 10⁹/л.

Скорость инфузии: объём разведения — 250 мл. 1-я инфузия — начальная скорость 25 мл/ч, при отсутствии инфузионных реакций повышение на 25 мл/ч каждые 30 минут до максимума 150 мл/ч. 2-я инфузия — начальная 50 мл/ч, далее повышение до максимума 200 мл/ч. Последующие инфузии — 200 мл/ч.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Бронхит — Очень часто

Коронавирусная инфекция COVID-19 — Очень часто

Опоясывающий лишай — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Рак кожи — Часто

Солидная опухоль (отличная от рака кожи) — Часто

Гемобластозы — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Лимфопения — Часто / частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Часто

Сердечная недостаточность — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Периферический отёк — Очень часто

Астения — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение количества нейтрофилов — Часто

Снижение массы тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных).

Симптомы. Случаев передозировки изатуксимаба в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях внутривенно вводимая доза не превышала 20 мг/кг массы тела.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков развития нежелательных реакций и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Помалидомид, карфилзомиб, бортезомиб, леналидомид

Изатуксимаб не влияет на фармакокинетику помалидомида, карфилзомиба, бортезомиба или леналидомида, и наоборот. Комбинированное применение этих препаратов с изатуксимабом является частью зарегистрированных схем лечения множественной миеломы.

Средства, влияющие на серологические тесты крови

Изатуксимаб связывается с CD38 на поверхности эритроцитов и может приводить к ложноположительному результату непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса), влиять на скрининг антител, панель идентификации антител и перекрёстные пробы на совместимость. Влияние может сохраняться около 6 месяцев после последней инфузии. На типирование группы крови по системе ABO/RhD изатуксимаб не влияет.

Средства мониторинга M-белка (электрофорез и иммунофиксация сывороточного белка)

Изатуксимаб (моноклональное антитело IgG каппа) может определяться методами электрофореза и иммунофиксации сывороточного белка, что может влиять на оценку полного ответа на терапию у пациентов с миеломой типа IgG каппа.

Инфузионные реакции. Изатуксимаб может вызывать серьёзные инфузионные реакции, включая анафилактические. Для снижения риска необходима премедикация. Во время инфузии следует периодически контролировать основные показатели жизненно важных функций. При тяжёлых или жизнеугрожающих реакциях введение препарата окончательно прекращают.

Влияние на серологические тесты. До первой инфузии необходимо провести анализ крови, скрининг-тесты и фенотипирование. Сотрудники отделения переливания крови должны быть проинформированы о влиянии препарата на результаты серологических анализов; влияние можно устранить с помощью эритроцитов, обработанных дитиотреитолом.

Нейтропения. Необходимо проводить мониторинг общего числа клеток крови во время лечения. При нейтропении возможна отсрочка введения дозы и применение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ); снижение дозы не рекомендуется.

Инфекции. Наблюдается более высокая частота инфекций, включая ≥ 3-й степени тяжести (преимущественно пневмония). Следует рассмотреть профилактическое применение антибактериальных и противовирусных препаратов.

Второе первичное злокачественное новообразование. Общая частота вторичных злокачественных новообразований составляет 6,1%. Требуется тщательный контроль пациентов до и во время лечения.

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли; пациенты должны находиться под наблюдением с принятием соответствующих мер предосторожности.

Прослеживаемость. Необходимо записывать торговое наименование и номер серии введённого препарата.

Клинических исследований влияния изатуксимаба на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. У некоторых пациентов сообщалось о развитии головокружения и усталости, что следует принимать во внимание при вождении автотранспорта и работе с механизмами.