Гликлазид (Gliclazide)

Механизм действия. Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь. Он отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Гликлазид снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии. В основе этого эффекта лежит увеличение реакции β-клеток островков Лангерганса на физиологическую стимуляцию глюкозой [2].

Влияние на секрецию инсулина. При сахарном диабете 2 типа гликлазид восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы.

Гемоваскулярные эффекты. Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты. Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обусловливать развитие осложнений при сахарном диабете 2 типа:

• частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (β-тромбоглобулина, тромбоксана В₂);
• восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена.

Клинические данные по интенсивному гликемическому контролю [2]. Интенсивный гликемический контроль при применении гликлазида с пролонгированным высвобождением (целевой показатель HbAlc <6,5%) достоверно снижает риск микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа в сравнении со стандартным гликемическим контролем (исследование ADVANCE). Стратегия интенсивного гликемического контроля предусматривала назначение гликлазида (в среднем 103 мг/сут) и повышение его дозы (до 120 мг/сут). При применении гликлазида в группе интенсивного гликемического контроля (средняя продолжительность наблюдения 4,8 лет, среднее значение HbAlc 6,5%) по сравнению с группой стандартного контроля (среднее значение HbAlc 7,3%) показано значимое снижение относительного риска комбинированной частоты развития макро- и микрососудистых осложнений на 10%, в том числе: значимое снижение относительного риска основных микрососудистых осложнений на 14%, развития и прогрессирования нефропатии — на 21%, возникновения и прогрессирования микроальбуминурии — на 9%, макроальбуминурии — на 30% и развития почечных осложнений — на 11%.

Всасывание. После приема внутрь гликлазид полностью абсорбируется. У обычных таблеток (20/40/80 мг): время достижения максимальной концентрации Cmax (2,2–8,0 мкг/мл) после приема в дозе 80 мг составляет от 2 до 6 часов [1]. У таблеток с пролонгированным высвобождением (30/60 мг): концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 часов, уровень плато поддерживается от 6 до 12 часов; индивидуальная вариабельность низкая [2]. Прием пищи не влияет на скорость или степень абсорбции гликлазида (оба источника).

Распределение. С белками плазмы связывается приблизительно 95% гликлазида (оба источника). Объём распределения: у обычных таблеток — около 19 л [1], у таблеток с пролонгированным высвобождением — около 30 л [2]. Равновесная концентрация в плазме крови при использовании обычных таблеток достигается через 2 суток [1]. Приём гликлазида в дозе 30 мг один раз в сутки (пролонгированная форма) обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме более 24 часов [2].

Биотрансформация. Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени. Активные метаболиты в плазме отсутствуют (оба источника). Гликлазид не обнаружен в справочнике ЛСМЦ как субстрат, ингибитор или индуктор цитохромов P450 — данные о метаболизме через конкретные изоформы CYP в источниках не представлены.

Выведение. Гликлазид выводится, главным образом, почками в виде метаболитов — 70% [1]; менее 1% выводится в неизменённом виде (оба источника). Период полувыведения составляет в среднем от 12 до 20 часов (оба источника). Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы крови.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость [2]. Взаимосвязь между принятой дозой (до 120 мг) и площадью под фармакокинетической кривой «концентрация — время» является линейной.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста не наблюдается существенных клинически значимых изменений фармакокинетических параметров (оба источника).

• Гиперчувствительность к гликлазиду, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам (таблетки 20/40/80 мг [1]; таблетки с пролонгированным высвобождением — гиперчувствительность к гликлазиду [2]).
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома.
• Почечная и/или печеночная недостаточность тяжёлой степени (в этих случаях показана инсулинотерапия).
• Одновременный приём миконазола (при системном введении и при нанесении геля на слизистую оболочку полости рта).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности гликлазида в данной возрастной популяции) [1].

• Пожилой возраст.
• Нерегулярное и/или несбалансированное питание.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы тяжёлой степени.
• Гипотиреоз.
• Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Надпочечниковая или гипофизарная недостаточность.
• Почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести.
• Длительная терапия глюкокортикостероидами.
• Алкоголизм.

Беременность. Применение гликлазида во время беременности противопоказано [2]. По данным [1]: опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует; данные о применении других производных сульфонилмочевины во время беременности ограничены. По данным [2]: данные о применении гликлазида отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). В исследованиях на лабораторных животных тератогенных эффектов гликлазида не выявлено [1][2]. При введении доз, в 25 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, наблюдалась более низкая масса тела плода [2]. Пероральные гипогликемические препараты, в том числе гликлазид, в период беременности не применяются. Инсулин является препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных. В случае диагностирования беременности или планирования беременности прём препарата следует прекратить и перевести пациентку на инсулинотерапию.

Лактация. Отсутствуют сведения о проникновении гликлазида или его метаболитов в грудное молоко. Ввиду риска неонатальной гипогликемии и невозможности исключить риск для новорождённых/младенцев (другие производные сульфонилмочевины проникают в грудное молоко), применение гликлазида в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования репродуктивной токсичности на крысах обоего пола не показали влияния гликлазида на фертильность или репродуктивную функцию [2]. В источнике [1] данные о влиянии на фертильность не представлены.

Таблетки 20 мг, 40 мг, 80 мг (взрослые старше 18 лет)

• Принимать внутрь, во время еды.
• Начальная суточная доза — 80 мг, средняя суточная доза — 160–320 мг (в пересчёте на необходимое количество таблеток) в 2 приема (утром и вечером).
• При пропуске одного или более приёмов нельзя принимать более высокую дозу в следующий приём — пропущенную дозу следует принять на следующий день.

Переход с другого гипогликемического препарата. Гликлазид может применяться вместо другого гипогликемического препарата для перорального применения. При переводе пациентов переходного периода, как правило, не требуется. Начальная доза гликлазида — 80 мг, затем доза титруется в зависимости от концентрации глюкозы крови. При переходе с производного сульфонилмочевины с длительным периодом полувыведения может понадобиться перерыв в лечении на несколько дней для избежания аддитивного эффекта и риска гипогликемии.

Комбинированный приём. Гликлазид может применяться в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином. При неадекватном гликемическом контроле следует дополнительно назначить инсулинотерапию под тщательным наблюдением врача.

Особые группы пациентов (таблетки 20/40/80 мг)

• Пожилой возраст: коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.
• Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени коррекции дозы не требуется; рекомендуется тщательный врачебный контроль.
• Пациенты группы риска гипогликемии (недостаточное питание, тяжёлые эндокринные расстройства, отмена ГКС, тяжёлые заболевания ССС): рекомендуется применять минимальную эффективную дозу.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены у детей от 0 до 18 лет. Данные отсутствуют.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 30 мг, 60 мг (взрослые от 18 лет). Принимать внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно во время завтрака. Таблетку следует проглотить целиком, не разжёвывая и не измельчая.

Лечение сахарного диабета 2 типа

• Начальная доза: 30 мг в сутки (1 таблетка 30 мг). В случае адекватного контроля гликлазид в этой дозе может применяться для поддерживающей терапии.
• Титрование: при неадекватном гликемическом контроле суточная доза может быть последовательно увеличена до 60 мг, 90 мг или 120 мг. Повышение дозы возможно не ранее чем через 1 месяц терапии в ранее назначенной дозе. Исключение составляют пациенты, у которых концентрация глюкозы не снизилась после 2 недель терапии — в таких случаях доза может быть увеличена через 2 недели.
• Максимальная суточная доза: 120 мг (2 таблетки 60 мг или 4 таблетки 30 мг).

Профилактика осложнений сахарного диабета 2 типа. Для достижения интенсивного гликемического контроля дозу можно постепенно увеличивать до 120 мг/сут в дополнение к диете и физическим упражнениям до достижения целевой концентрации HbAlc. При этом необходимо проводить мониторинг риска развития гипогликемии. К терапии можно добавить другие средства, например, метформин, ингибиторы α-глюкозидазы, производные тиазолидиндиона или инсулин.

Переход с гликлазида 80 мг на таблетки с пролонгированным высвобождением 30 мг. 1 таблетка гликлазида 80 мг может быть заменена 1 таблеткой пролонгированного гликлазида 30 мг. Рекомендуется тщательный контроль гликемии при переводе.

Особые группы пациентов (таблетки с пролонгированным высвобождением)

• Пожилой возраст: коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.
• Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени коррекции дозы не требуется; рекомендуется тщательный медицинский контроль.
• Пациенты группы риска гипогликемии: рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы 30 мг.
• Дети: безопасность и эффективность не установлены у детей от 0 до 18 лет. Данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. При передозировке производных сульфонилмочевины, в том числе гликлазида, может развиться гипогликемия. При появлении симптомов гипогликемии средней тяжести без нарушения сознания или неврологических симптомов следует увеличить приём углеводов с пищей, уменьшить дозу гликлазида и/или изменить диету. Тщательное медицинское наблюдение должно продолжаться до устранения угрозы для здоровья пациента. Возможно развитие тяжёлых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходима скорая медицинская помощь и немедленная госпитализация.

Лечение.

• В случае гипогликемической комы или при подозрении на неё: [1] внутривенно струйно вводят 50 мл 20–40% раствора декстрозы (глюкозы), затем внутривенно капельно — 5–10% раствор декстрозы для поддержания концентрации глюкозы в крови выше 1 г/л; [2] внутривенно струйно — 50 мл 20–30% раствора декстрозы, затем капельно — 10% раствор декстрозы.
• Тщательный контроль концентрации глюкозы крови и наблюдение за пациентом необходимо проводить как минимум в течение последующих 48 часов [1]; у источника [2] конкретные сроки не указаны. После чего, в зависимости от состояния пациента, лечащий врач решает вопрос о необходимости дальнейшего наблюдения.
• Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы крови.

Миконазол (при системном введении и геле для слизистой оболочки полости рта). Усиливает гипогликемическое действие гликлазида (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояния комы). Рекомендация: совместное применение противопоказано.

Фенилбутазон (системное введение). Усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины: вытесняет их из связи с белками плазмы и/или замедляет выведение из организма. Рекомендация: не рекомендуется; предпочтительнее использовать другой противовоспалительный препарат. При необходимости совместного приёма — тщательный гликемический контроль и коррекция дозы гликлазида как во время приёма фенилбутазона, так и после его отмены.

Даназол. Обладает диабетогенным эффектом, повышает концентрацию глюкозы в крови. Рекомендация: не рекомендуется. В случае необходимости — тщательный гликемический контроль; подбор дозы гипогликемического средства как во время приёма даназола, так и после его отмены.

Другие гипогликемические средства (инсулин, ингибиторы α-глюкозидазы, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы ДПП-4, агонисты рецепторов ГПП-1). Усиливают гипогликемический эффект гликлазида и повышают риск гипогликемии. Рекомендация: применять в комбинации с осторожностью, с тщательным контролем концентрации глюкозы в крови.

β-Адреноблокаторы. Усиливают гипогликемический эффект. Кроме того, могут маскировать симптомы гипогликемии (тахикардию). Рекомендация: применять с осторожностью; усиленный самоконтроль глюкозы крови.

Флуконазол. Усиливает гипогликемический эффект гликлазида. Рекомендация: применять с осторожностью, с тщательным гликемическим контролем.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл). Усиливают гипогликемический эффект. Рекомендация: применять с осторожностью, с тщательным контролем глюкозы крови.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов. Усиливают гипогликемический эффект гликлазида. Рекомендация: применять с осторожностью.

Ингибиторы МАО. Усиливают гипогликемический эффект гликлазида. Рекомендация: применять с осторожностью.

Сульфаниламиды. Усиливают гипогликемический эффект гликлазида. Рекомендация: применять с осторожностью.

Кларитромицин. Усиливает гипогликемический эффект гликлазида. Рекомендация: применять с осторожностью, с тщательным контролем глюкозы крови.

НПВП. Усиливают гипогликемический эффект гликлазида. Рекомендация: применять с осторожностью.

Хлорпромазин (нейролептик) в высоких дозах (более 100 мг в сутки). Увеличивает концентрацию глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Рекомендация: тщательный гликемический контроль; подбор дозы гипогликемического препарата как во время приёма нейролептика, так и после его отмены.

Глюкокортикостероиды (системное и местное применение: внутрисуставное, накожное и ректальное введение). Повышают концентрацию глюкозы крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). [2] упоминает также тетракозактид в той же комбинации; [1] ограничивается ГКС. Рекомендация: тщательный гликемический контроль, особенно в начале лечения; коррекция дозы гипогликемического средства как во время приёма ГКС, так и после их отмены.

β₂-адреномиметики: ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение). Способствуют повышению концентрации глюкозы в крови. Рекомендация: усиленный самоконтроль концентрации глюкозы; при необходимости — переход на инсулинотерапию.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Снижает экспозицию гликлазида при совместном применении. Рекомендация: тщательный регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Фторхинолоны. При одновременном приёме гликлазида и фторхинолона возможна дисгликемия (как гипогликемия, так и гипергликемия), особенно у пожилых пациентов. Рекомендация: тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Антикоагулянты (варфарин). Производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном применении. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Гипогликемия. При приёме производных сульфонилмочевины, в том числе гликлазида, может развиваться гипогликемия — в некоторых случаях в тяжёлой и продолжительной форме, требующей госпитализации и внутривенного введения раствора глюкозы в течение нескольких дней. Препарат может быть назначен только тем пациентам, которые питаются регулярно (включая завтрак). Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических нагрузок, после употребления алкоголя или при приёме нескольких гипогликемических препаратов одновременно. При появлении тяжёлых или длительных симптомов гипогликемии, даже при временном улучшении после приёма углеводов, необходимо обратиться за скорой медицинской помощью.

Факторы риска гипогликемии: отказ пациента следовать назначениям врача; недостаточное или нерегулярное питание, пропуск приёмов пищи; дисбаланс между физической нагрузкой и углеводами; почечная недостаточность; тяжёлая печёночная недостаточность; передозировка; эндокринные нарушения (щитовидная железа, гипофиз, надпочечники); взаимодействие с некоторыми ЛС.

Почечная и печёночная недостаточность. У пациентов с печёночной и/или почечной недостаточностью тяжёлой степени могут изменяться фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства гликлазида. Состояние гипогликемии у таких пациентов может быть длительным.

Недостаточный гликемический контроль. Гликемический контроль может быть ослаблен при лихорадке, травмах, инфекционных заболеваниях или хирургических вмешательствах — в таких случаях может потребоваться назначение инсулина. У многих пациентов эффективность пероральных гипогликемических препаратов, в том числе гликлазида, имеет тенденцию снижаться после продолжительного периода лечения (вторичная лекарственная резистентность).

Лабораторные тесты. Для оценки гликемического контроля рекомендуется регулярное определение концентрации HbAlc или концентрации глюкозы в венозной крови натощак, а также самоконтроль уровня глюкозы крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Производные сульфонилмочевины могут вызвать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом Г6ФД. При назначении гликлазида таким пациентам следует рассмотреть возможность применения гипогликемического препарата другой группы.

Пациенты с порфирией. Описаны случаи обострения порфирии при применении некоторых других производных сульфонилмочевины у пациентов с порфирией.

Дисгликемия при совместном приёме с фторхинолонами. Сообщалось об изменениях концентрации глюкозы в крови (гипогликемия и гипергликемия) у пациентов с сахарным диабетом, одновременно получающих терапию фторхинолонами, особенно у пожилых. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы.

Информация для пациента. Необходимо информировать пациента и членов его семьи о риске развития гипогликемии, её симптомах и условиях, способствующих её развитию. Пациенту необходимо разъяснить важность соблюдения диеты, регулярных физических упражнений и регулярного контроля концентрации глюкозы.

Гликлазид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным развитием гипогликемии на фоне приёма гликлазида пациенты должны быть осведомлены о её симптомах. Следует соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии.