Флекаинид (Flekainid)

• 11.5 Сердечно-сосудистые средства
• 11.5.5 Антиаритмические средства

Флекаинид является антиаритмическим средством класса I по классификации Вогана-Вильямса. Он связывается с натриевыми каналами мембран кардиомиоцитов, вызывая мощное замедление проведения сердечного импульса и подавление спонтанных преждевременных желудочковых сокращений. Флекаинид прочно связывается с «быстрыми» натриевыми каналами и, таким образом, замедляет скорость деполяризации и снижает проводимость в предсердиях, атриовентрикулярном узле, желудочках и волокнах Пуркинье. Наиболее выраженное воздействие наблюдается в волокнах Пуркинье. Флекаинид также повышает рефрактерность антероградных и, особенно, ретроградных дополнительных проводящих путей. Обладает отрицательным инотропным действием и местноанестезирующим действием. На ЭКГ действие флекаинида проявляется удлинением интервала PR и расширением комплекса QRS. Влияние на интервал JT незначительно. Флекаинид обычно не влияет на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях систолическое и диастолическое артериальное давление незначительно повышалось во время приёма флекаинида (нескольким пациентам потребовалась коррекция антигипертензивной терапии). Снижение фракции выброса левого желудочка вследствие отрицательного инотропного действия флекаинида наблюдалось после однократного его приёма в дозах 200–250 мг. При многократном применении в обычных терапевтических дозах у пациентов наблюдалось снижение фракции выброса. В ходе длительных клинических исследований флекаинида у некоторых пациентов развилась застойная сердечная недостаточность.

Всасывание. При пероральном приёме флекаинид хорошо всасывается, его биодоступность приближается к 90–95%. Флекаинид, по-видимому, не подвергается значительному печёночному пресистемному метаболизму. Равновесные концентрации в плазме у пациентов с нормальной функцией почек и печени не могут быть достигнуты ранее 3–5 дней терапии. У пациентов дозы флекаинида 200–600 мг/сутки создавали концентрации в плазме крови, необходимые для получения максимального терапевтического эффекта (200–1000 нг/л).

Распределение. Флекаинид связывается с белками плазмы крови на 32–58%. Флекаинид проходит через плаценту и выделяется с грудным молоком. Объём распределения — 8,7 л/кг.

Биотрансформация. Флекаинид интенсивно метаболизируется изоферментом цитохрома P450 CYP2D6. Двумя основными метаболитами являются мета-O-деалкилированный флекаинид (имеет примерно в 5 раз меньшую антиаритмическую активность по сравнению с неизменённым флекаинидом) и мета-O-деалкилированный лактам флекаинида (фармакологически неактивен).

Элиминация. Флекаинид и его метаболиты выводятся в основном с мочой: 42% от 200 мг перорально принятой дозы флекаинида обнаруживается в моче в неизменённом виде, также в моче обнаруживается примерно по 14% каждого из указанных выше метаболитов. Около 5% введённой дозы выводится с фекалиями. Выведение флекаинида снижается при почечной недостаточности, заболеваниях печени, сердечной недостаточности и при увеличении рН мочи (защелачивании). Период полувыведения составляет 12–27 часов.

Особые группы. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤35 мл/мин/1,73 м²) снижается клиренс флекаинида (период полувыведения может удлиняться до 60–70 часов). Элиминация флекаинида из плазмы крови пациентов с выраженной печёночной недостаточностью может быть значительно снижена.

• Документально подтверждённые (прогностически неблагоприятные) желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия и/или экстрасистолия), устойчивые к другим методам лечения или если другие методы лечения плохо переносятся, у взрослых пациентов старше 18 лет без нарушения функции левого желудочка (I47.2, I49.3) (Таблетки)
• Симптомная пароксизмальная наджелудочковая тахикардия: атриовентрикулярная (AV) узловая реципрокная тахикардия, когда пациенты не реагируют на бета-адреноблокаторы или блокаторы «медленных» кальциевых каналов (I47.1) (Таблетки)
• Наджелудочковая тахикардия, связанная с наличием дополнительных проводящих путей (например, при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта) (I45.6) (Таблетки)
• Пароксизмальная фибрилляция или трепетание предсердий (при отсутствии дисфункции левого желудочка), сопровождающиеся клиническими проявлениями, при которых нарушается нормальная повседневная активность пациента (I48) (Таблетки)
• Поддержание нормального сердечного ритма после его восстановления другими средствами (I48) (Таблетки)

• Гиперчувствительность к флекаиниду;
• известная гиперчувствительность к местным анестетикам группы амидов (бупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин и др.);
• дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность;
• инфаркт миокарда в анамнезе у пациентов, у которых наблюдается бессимптомная желудочковая экстрасистолия, либо бессимптомная желудочковая тахикардия;
• длительно сохраняющаяся фибрилляция предсердий у пациентов, у которых не было попыток восстановить синусовый ритм;
• гемодинамически значимые поражения клапанов сердца;
• кардиогенный шок;
• бессимптомные или нежизнеугрожающие желудочковые аритмии;
• выраженная брадикардия (менее 50 ударов в минуту), синдром слабости синусового узла или синдром бради-/тахикардии, AV-блокада II и III степени или синоатриальная блокада (если не имплантирован электрокардиостимулятор);
• блокада ножек пучка Гиса или дистальные нарушения внутрижелудочковой проводимости;
• значительные электролитные нарушения;
• синдром Бругада;
• одновременное назначение других антиаритмических препаратов I класса.

• Пациенты с кардиостимуляцией (постоянной или временной);
• пациенты с высоким порогом стимуляции или при применении непрограммируемых электрокардиостимуляторов;
• пациенты, предрасположенные к развитию сердечной недостаточности (кардиомегалия, инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклеротические заболевания сердца и сосудов);
• пациенты с острой фибрилляцией предсердий после хирургической операции на сердце;
• пациенты с дисфункцией синусового узла (например, при синдроме слабости синусового узла);
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты с нарушением функции почек;
• пациенты с нарушением функции печени.

Беременность. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность флекаинида, которая проявлялась только у одной из пород кроликов. Введение флекаинида беременным крысам в дозах, значительно превышающих максимальные терапевтические (50 мг/кг), приводило к увеличению срока беременности. В клинических исследованиях было показано, что флекаинид проникает через плаценту. Не рекомендуется принимать флекаинид во время беременности, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

Лактация. В клинических исследованиях было показано, что флекаинид проникает в грудное молоко. Концентрации в плазме крови младенцев, матери которых принимали флекаинид, были в 5–10 раз ниже терапевтических концентраций этого препарата. Хотя риск возникновения нежелательных реакций у детей очень низкий, флекаинид следует применять во время грудного вскармливания только в случае, если ожидаемая польза его применения для матери будет превышать потенциальные риски для ребёнка.

В доклинических исследованиях не было обнаружено влияния флекаинида на фертильность животных. Исследования с изучением влияния флекаинида на фертильность у человека не проводились.

Таблетки (наджелудочковые аритмии, взрослые): рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (у большинства пациентов адекватный контроль аритмии достигается при назначении этой дозы). Увеличение дозы можно рассматривать через 4–5 дней, средняя доза составляет 100 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Лечение пациентов с наджелудочковыми нарушениями ритма (пароксизмальная тахикардия, в т.ч. AV реципрокная тахикардия или связанная с наличием дополнительных проводящих путей, а также фибрилляция или трепетание предсердий) должно проводиться в условиях стационара или под наблюдением врача-специалиста, имеющего возможность мониторировать сердечный ритм.

Таблетки (желудочковые аритмии, взрослые): рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 2 раза в сутки с последующим увеличением суточной дозы на 50 мг каждые 4 дня до достижения желаемого эффекта. Максимальная доза — 400 мг в сутки за 2 приёма. Через 3–5 дней после достижения желаемого эффекта рекомендуется постепенно снижать дозу до возможно низкой, при которой сохраняется контроль над аритмией. В период длительного лечения возможно дальнейшее снижение дозы. Лечение пациентов с прогностически неблагоприятной желудочковой тахикардией следует начинать в стационарных условиях под контролем сердечного ритма, в дальнейшем терапия может продолжаться под наблюдением специалиста, имеющего возможность мониторировать сердечный ритм.

Таблетки (пациенты пожилого возраста): начальная суточная доза должна составлять не более 100 мг (50 мг 2 раза в день), максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (150 мг 2 раза в день).

Таблетки (пациенты с нарушением функции почек): у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤35 мл/мин/1,73 м²) начальная доза должна составлять не более 100 мг/сутки (или 50 мг 2 раза в сутки); рекомендуется проводить частый терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) концентрации в плазме крови.

Таблетки (пациенты с нарушением функции печени): препарат не должен назначаться, если ожидаемая польза от его применения не превышает риск; при назначении рекомендуется проводить ТЛМ.

Таблетки (дети): безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения: внутрь, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуется проглатывать таблетку целиком, не разжёвывая и не рассасывая.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эритропения, лейкопения, тромбоцитопения — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Увеличение количества антинуклеарных антител с системным воспалением или без него — Очень редко

Психические нарушения

Галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, беспокойство, амнезия, бессонница — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение (обычно временное) — Очень часто

Парестезия, атаксия, гипестезия, гипергидроз, обморок, тремор, «приливы», сонливость, головная боль, периферическая нейропатия, судороги, дискинезия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения (диплопия, затуманенное зрение) — Очень часто

Отложения в роговице — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах, вертиго — Редко

Нарушения со стороны сердца

Проаритмогенное действие (наиболее вероятно у пациентов со структурным заболеванием сердца и/или значительным нарушением функции левого желудочка) — Часто

Тахикардия на фоне повышения AV-проводимости (1:1) у пациентов с трепетанием предсердий — Нечасто

Дозозависимое удлинение интервалов PR и QRS, изменение порога электрокардиостимуляции, AV-блокада II–III степени, остановка сердца, брадикардия, сердечная недостаточность, боль в груди, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, сердцебиение, остановка синусового узла, тахикардия (предсердная и желудочковая) или фибрилляция желудочков, демаскировка латентного синдрома Бругада — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов груди и средостения

Одышка — Часто

Пневмонит — Редко

Фиброз лёгких, интерстициальная болезнь лёгких — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, запор, боль в животе, повышение аппетита, диарея, диспепсия, метеоризм — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов с желтухой или без неё — Редко

Печёночная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергический дерматит, кожная сыпь, алопеция — Нечасто

Крапивница — Редко

Реакция фотосенсибилизации — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, утомляемость, пирексия, отёки — Часто

Классификация частот: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1000, но <1/100), редкие (≥1/10000, но <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы передозировки могут заключаться в описанных в разделе 19 нежелательных реакциях. В случаях тяжёлой интоксикации, случайной или суицидальной, могут также возникать острая сердечная недостаточность, остановка дыхания и асистолия. Передозировка флекаинидом потенциально является жизнеугрожающей и требует неотложного медицинского вмешательства. Повышенная чувствительность к препарату и увеличение концентрации в плазме крови до величины, превышающей терапевтическую, могут также быть обусловлены взаимодействием с другими лекарственными препаратами.

Лечение. Специфического антидота нет. Не существует известного метода быстрого выведения флекаинида из организма. Проведение диализа или гемоперфузии неэффективно — гемодиализ удаляет только около 1% неизменённого флекаинида. Необходима поддерживающая терапия, а также удаление ещё не абсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка). Внутривенное введение 8,4% натрия бикарбоната снижает активность флекаинида. В дальнейшем возможно применение препаратов инотропного действия или стимуляторов сердечной активности, таких как допамин или добутамин, а также искусственная вентиляция лёгких и меры для поддержания кровообращения (внутриаортальная баллонная контрапульсация). Следует рассмотреть целесообразность применения временной трансвенозной электрокардиостимуляции в случае AV-блокады. Поскольку период полувыведения флекаинида составляет примерно 20 часов, эти меры поддерживающей терапии следует проводить в течение длительного времени. Форсированный диурез со снижением рН мочи (закислением) теоретически может способствовать выведению препарата из организма.

Сердечные гликозиды

Флекаинид может вызвать повышение концентрации дигоксина в плазме примерно на 15%, что вряд ли будет иметь клиническое значение. Рекомендуется измерять содержание дигоксина в плазме у дигитализированных (получающих сердечные гликозиды) пациентов не менее чем через 6 часов после приёма любой дозы дигоксина, до или после приёма флекаинида.

Антиаритмические препараты I класса

Противопоказано одновременное применение флекаинида с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, дифенин, пропафенон, лаппаконитина гидробромид, диэтиламинопропионилэтокси-карбониламинофенотиазин).

Антиаритмические препараты II класса (бета-адреноблокаторы)

Следует принимать во внимание возможность аддитивного отрицательного инотропного эффекта β-адреноблокаторов и других лекарственных препаратов, снижающих сократимость миокарда, при их одновременном применении с флекаинидом. В исследовании с участием здоровых добровольцев, одновременно получавших флекаинид и пропранолол, концентрации флекаинида в плазме крови были повышены примерно на 20%, а концентрации пропранолола — примерно на 30% по сравнению с контрольными значениями.

Антиаритмические препараты III класса

При назначении флекаинида совместно с амиодароном обычную дозу флекаинида следует снизить на 50% и проводить тщательный терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ).

Антиаритмические препараты IV класса (блокаторы «медленных» кальциевых каналов)

Следует с осторожностью применять флекаинид совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (например, с верапамилом).

Антигистаминные средства

Совместный приём флекаинида с антигистаминными средствами (мизоластином, терфенадином) повышает риск развития желудочковых аритмий. Следует избегать их одновременного применения.

Диуретики, глюкокортикостероиды и слабительные средства

Гипокалиемия может возникнуть в результате одновременного применения флекаинида с диуретиками, глюкокортикостероидами или слабительными средствами.

Ингибиторы и индукторы CYP2D6

Могут возникать опасные для жизни или даже летальные побочные эффекты из-за взаимодействий, вызывающих повышение концентрации флекаинида в плазме крови. Флекаинид в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6, и одновременное применение препаратов, ингибирующих (например, антидепрессанты, нейролептики, пропранолол, ритонавир, некоторые антигистаминные препараты) или индуцирующих (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) этот изофермент, может, соответственно, повышать или снижать концентрацию флекаинида в плазме крови.

Антидепрессанты

Флуоксетин, пароксетин и другие антидепрессанты повышают концентрацию флекаинида в плазме; существует повышенный риск развития аритмий при применении с флекаинидом трициклических антидепрессантов и ребоксетина.

Противосудорожные препараты

Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин (известные индукторы ферментов) увеличивают скорость выведения флекаинида примерно на 30%.

Нейролептики (антипсихотические препараты)

Совместный приём флекаинида с клозапином повышает риск возникновения аритмий.

Противомалярийные препараты

Совместный приём флекаинида с хинином приводит к повышению концентрации флекаинида в плазме.

Противовирусные препараты

Концентрации флекаинида в плазме крови повышаются при его совместном приёме с ритонавиром, лопинавиром и индинавиром, что приводит к повышенному риску желудочковых аритмий. Следует избегать их одновременного применения.

Противогрибковые препараты

Совместный приём флекаинида с тербинафином может повышать концентрацию флекаинида в плазме в результате ингибирования им активности CYP2D6.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Совместный приём флекаинида с циметидином ингибирует метаболизм флекаинида. У здоровых людей, получавших циметидин (1 г в сутки) в течение одной недели, концентрации флекаинида в плазме увеличивались примерно на 30%, а период полувыведения увеличивался примерно на 10%.

Средства против курения

Совместное применение бупропиона с лекарственными препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, включая и флекаинид, следует осуществлять с осторожностью (назначение флекаинида необходимо начинать с минимальной рекомендованной дозы). Если бупропион добавляется в схему лечения пациента, который уже получает флекаинид, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы последнего.

Проаритмогенный эффект. До настоящего времени ни для одного антиаритмического препарата класса I не было доказано, что лечение нарушений сердечного ритма снижает частоту внезапной смерти у пациентов с бессимптомными желудочковыми аритмиями. Флекаинид, как и другие антиаритмические средства, может вызывать проаритмические эффекты — вызывать появление аритмии более тяжёлого типа, увеличивать частоту существующей аритмии или тяжесть симптомов. Следует избегать его применения у пациентов со структурными органическими поражениями сердца или нарушениями функции левого желудочка. Врачам следует тщательно взвесить риски и преимущества антиаритмической терапии для всех пациентов с желудочковыми аритмиями.

Коррекция нарушений перед началом терапии. Тяжёлую брадикардию или выраженную артериальную гипотензию необходимо скорректировать до начала применения флекаинида. Гипокалиемия, гиперкалиемия и другие электролитные нарушения должны быть скорректированы до начала применения флекаинида. Электролитный баланс следует контролировать во время терапии, особенно при назначении диуретиков.

Синдром Бругада. Синдром Бругада может проявиться (выйти из скрытого состояния) на фоне терапии флекаинидом. В случае развития изменений на ЭКГ во время лечения флекаинидом, которые могут указывать на наличие у пациента синдрома Бругада, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Кардиостимуляция. Флекаинид следует применять с осторожностью у пациентов с кардиостимуляцией (как с постоянной, так и с временной). У таких пациентов доза флекаинида не должна превышать 100 мг 2 раза в сутки. Флекаинид снижает чувствительность эндокарда к электростимуляции — это действие обратимо и более выражено в начале применения препарата. Флекаинид не следует назначать пациентам с высоким порогом стимуляции или при применении непрограммируемых электрокардиостимуляторов. Как правило, для восстановления захвата (чувствительности) достаточно удвоения либо длительности импульса, либо напряжения, но получить пороги желудочковой стимуляции менее 1 вольта может быть сложно при первичной установке (имплантации) электрокардиостимулятора в присутствии флекаинида.

Отрицательный инотропный эффект. Наличие у флекаинида незначительного отрицательного инотропного эффекта может иметь клиническое значение у пациентов, предрасположенных к развитию сердечной недостаточности (кардиомегалия, инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклеротические заболевания сердца и сосудов). У некоторых пациентов отмечались сложности проведения дефибрилляции. Флекаинид следует применять с осторожностью у пациентов с острой фибрилляцией предсердий после хирургической операции на сердце.

Повышенная смертность у пациентов после инфаркта миокарда. В плацебо-контролируемом клиническом испытании у перенесших инфаркт миокарда пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией пероральный приём флекаинида сопровождался большей смертностью или несмертельной остановкой сердца по сравнению с соответствующими показателями при применении плацебо (16 из 316 (5,2%) и 7 из 309 (2,3%) в группе флекаинида и в группе плацебо, соответственно). Повышенный риск внезапной сердечной смерти имел место у пациентов с множественными предшествующими инфарктами миокарда в анамнезе, как правило, со сниженной функцией желудочков.

Дисфункция синусового узла. У пациентов с дисфункцией синусового узла (например, при синдроме слабости синусового узла) флекаинид следует применять с особой осторожностью, поскольку он может вызвать синусовую брадикардию, синусовые паузы или остановку синусового узла.

Узкий терапевтический индекс. Флекаинид, как препарат с узким терапевтическим индексом, требует осторожности и тщательного мониторинга при любом изменении тактики лечения. Для достижения максимального терапевтического эффекта обычно требуется концентрация флекаинида в плазме крови 200–1000 нг/мл. Концентрация выше 700–1000 нг/мл сопровождается повышенной вероятностью развития нежелательных явлений. ТЛМ следует использовать у пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью.

Мониторинг ЭКГ. Во время терапии контроль ЭКГ следует осуществлять не реже 1 раза в месяц, суточное мониторирование ЭКГ — каждые 3 месяца. В начале терапии и при увеличении дозы препарата контроль ЭКГ следует проводить каждые 2–4 дня.

Флекаинид оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вместе с тем пациенты должны быть предупреждены о риске развития головокружения и нарушения зрения во время приёма флекаинида, что может негативно повлиять на их способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами, а также выполнять иные работы, требующие быстроты психомоторных реакций.