Эфмороктоког альфа (Efmoroctocog alpha)

Эфмороктоког альфа является пролонгированным рекомбинантным фактором свертывания крови VIII с усеченным В-доменом, ковалентно связанным с Fc-доменом человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Fc-домен IgG1 связывается с неонатальным Fc-рецептором. Данный рецептор экспрессируется в течение всей жизни и представляет собой часть естественного пути защиты иммуноглобулинов от лизосомной деградации путем повторного включения данных белков в циркуляцию, что приводит к удлинению их периода полувыведения в плазме крови. Эфмороктоког альфа связывается с неонатальным Fc-рецептором, таким образом увеличивается его период полувыведения в плазме по сравнению с эндогенным фактором VIII. Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, так же, как и эндогенный, участвует во внутреннем механизме свертывания крови. После введения больным гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Активированный фактор свертывания крови VIII выступает в качестве ко-фактора, активирующего фактор свертывания крови IX, который, в свою очередь, ускоряет превращение фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X обеспечивает превращение протромбина в тромбин, который в свою очередь превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка. Эфмороктоког альфа применяется с целью заместительной терапии для повышения активности плазменного фактора свертывания крови VIII, чтобы обеспечить временную коррекцию его дефицита и геморрагического синдрома.

Всасывание. Препарат вводится исключительно внутривенно, что обеспечивает непосредственное поступление фактора VIII в системный кровоток сразу после введения.

Распределение. Оценку фармакокинетических параметров эфмороктокога альфа проводили у 28 пациентов (≥15 лет) после однократного введения препарата в дозе 50 МЕ/кг (после отмывочного периода не менее 96 часов). При использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности: восстановление показателей — 2,24 (МЕ/дл на МЕ/кг), Cmax — 108 МЕ/дл, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 49,1 мл/кг. При использовании анализа с хромогенным субстратом: восстановление показателей — 2,49 (МЕ/дл на МЕ/кг), Cmax — 131 МЕ/дл, Vss — 52,6 мл/кг.

Биотрансформация. Специфические данные о метаболических путях эфмороктокога альфа в источниках не приведены; как и эндогенный фактор VIII, препарат подвергается протеолитической деградации.

Элиминация. При использовании одноступенчатого анализа: клиренс (CL) — 1,95 мл/ч/кг, период полувыведения (t½) — 19,0 ч, среднее время пребывания в крови (MRT) — 25,2 ч, AUC/доза — 51,2 МЕч/дл на МЕ/кг. При использовании хромогенного анализа: CL — 2,11 мл/ч/кг, t½ — 20,9 ч, MRT — 25,0 ч, AUC/доза — 47,5 МЕч/дл на МЕ/кг. Фармакокинетические данные демонстрируют, что препарат имеет пролонгированный период полувыведения по сравнению с эндогенным фактором VIII.

Особые группы. У детей в возрасте до 12 лет клиренс выше, а период полувыведения короче, чем у подростков и взрослых, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания. При использовании одноступенчатого анализа: t½ составляет 12,3 ч (<6 лет), 13,5 ч (от 6 до <12 лет), 16,0 ч (от 12 до <18 лет), по сравнению с 19,0 ч у взрослых. Опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен.

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII), во всех возрастных группах (D66) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к эфмороктокогу альфа.

• Наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (заместительная терапия фактором VIII может увеличивать этот риск)
• Необходимость установки центрального венозного доступа (риск местных инфекций, бактериемии, тромбоза в месте катетеризации)
• Наличие в анамнезе продукции ингибиторов (нейтрализующих антител) к фактору свертывания крови VIII

Беременность. Исследования влияния эфмороктокога альфа на репродуктивную систему на животных не проводили. Учитывая редкость развития гемофилии А у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови VIII при беременности отсутствуют. В связи с этим препараты фактора свертывания крови VIII следует применять при беременности только при наличии строгих показаний.

Лактация. Данные о применении препаратов фактора свертывания крови VIII в период грудного вскармливания отсутствуют. Препараты фактора свертывания крови VIII следует применять в период грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

Исследования влияния эфмороктокога альфа на репродуктивную систему на животных не проводили. Специфические данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (все дозировки):

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Контроль лечения. В ходе лечения рекомендуется определять уровень фактора свертывания крови VIII (с помощью одноступенчатого теста коагуляционной активности или хромогенного анализа) для коррекции вводимой дозы и частоты повторных инъекций. В случае обширных хирургических вмешательств тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови является обязательным.

Режим дозирования. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени выраженности дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Активность фактора VIII выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в МЕ. Необходимую дозу рассчитывают по формуле:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × требуемое повышение фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл)

Лечение по требованию. 1 МЕ фактора свертывания крови VIII на килограмм массы тела повышает активность этого фактора в крови на 2,0 МЕ/дл.

Профилактика. Рекомендуемая доза для долгосрочной профилактики составляет 50 МЕ/кг с интервалом введения каждые 3–5 дней. Дозу можно корректировать в пределах от 25 до 65 МЕ/кг в зависимости от ответа на терапию.

Особые группы пациентов. Пожилые: опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Дети младше 12 лет: может потребоваться более частое введение или введение более высоких доз препарата. Подростки от 12 до 18 лет: режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых.

Способ применения. Препарат предназначен только для внутривенного введения. Вводится внутривенно в течение нескольких минут; скорость введения определяется уровнем комфорта пациента и не должна превышать 10 мл/мин.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность/аллергические реакции (ангионевротический отек, локализованная и генерализованная крапивница, артериальная гипотензия, сонливость, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, звон в ушах, свистящее дыхание; в отдельных случаях — вплоть до анафилактического шока) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Образование ингибитора к фактору VIII — Нечасто (РПЛ); очень часто (НПЛ)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Изменение вкусового восприятия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Нечасто

«Приливы» — Нечасто

Ангиопатия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в нижней части живота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Папулезные высыпания — Часто (НПЛ)

Кожная сыпь — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Боль в спине — Нечасто

Отек сустава — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Тромбоз в месте катетеризации — Часто (НПЛ)

Недомогание — Нечасто

Боль в груди — Нечасто

Озноб — Нечасто

Ощущение жара — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Артериальная гипотензия как осложнение медицинской процедуры — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). РПЛ — пациенты, ранее получавшие лечение; НПЛ — пациенты, ранее не получавшие лечение.

Симптомы. Симптомы передозировки эфмороктокога альфа не описаны.

Лечение. Специфическая терапия при передозировке не разработана.

Исследования взаимодействия эфмороктокога альфа с другими лекарственными средствами не проводились. Сообщений о взаимодействии рекомбинантных факторов свертывания крови VIII с другими лекарственными средствами не получено.

Гиперчувствительность. При применении препарата возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, ощущение стеснения в груди, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

Ингибиторы фактора свертывания крови VIII. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти антитела обычно представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII; их количество определяют в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания и экспозицией фактора свертывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 50 дней терапии, сохраняясь на невысоком уровне пожизненно. Клиническая значимость продукции ингибиторов зависит от их титра. Необходим тщательный мониторинг всех пациентов, получающих препараты фактора свертывания крови VIII, в отношении продукции ингибиторов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII не достигается или кровотечение не контролируется соответствующей дозой, необходимо провести анализ на присутствие ингибиторных антител. У пациентов с высоким титром ингибиторных антител лечение препаратом может быть неэффективным — следует рассмотреть варианты альтернативной терапии.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия препаратом фактора VIII может увеличить этот риск.

Осложнения, связанные с катетеризацией. При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Документация при терапии препаратом. Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата записывать наименование и номер серии, чтобы обеспечить возможность отслеживания связи между пациентом и использованной серией лекарственного препарата.

Дети. Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей. Различий характеристик НЛР у детей и взрослых не отмечали.

Препарат не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.