Эмпэгфилграстим (Empegfilgrastim)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эмпэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГ-КСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 30 кДа. Пролонгированное действие обусловлено снижением почечного клиренса. Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 часов и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и (или) лимфоцитов. Клиническая эффективность и безопасность По данным клинических исследований установлено, что однократное подкожное введение эмпэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитотоксической терапии уменьшает продолжительность нейтропении 4 степени тяжести примерно в 2 раза по сравнению с ежедневным введением филграстима. Частота возникновения фебрильной нейтропении была сопоставима с частотой в группе пациентов, получавших ежедневное введение филграстима. Общая частота нейтропении после химиотерапии при однократном введении эмпэгфилграстима и ежедневном введении филграстима была сопоставима на первом цикле, а на последующих циклах наблюдалась явная тенденция к уменьшению общей частоты нейтропении в группе эмпэгфилграстима с каждым циклом по сравнению с группой филграстима. Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro, что требует тщательной дифференциальной диагностики при применении у пациентов с предопухолевыми и опухолевыми заболеваниями миелоидного характера. Лейкоцитоз. Транзиторное повышение количества лейкоцитов развивается в течение 24–48 ч после введения препаратов пэгилированного филграстима и согласуется с их фармакодинамическими эффектами. Повышение количества лейкоцитов до уровня 100 × 10⁹/л не было зарегистрировано ни у одного из пациентов, получавших эмпэгфилграстим в рамках клинических исследований.

Всасывание.

У здоровых добровольцев после однократного подкожного введения различных доз эмпэгфилграстима (3 мг–9 мг) медиана достижения максимальной концентрации (T_max) в крови достигалась в течение 36–48 часов. У пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного подкожного введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг медиана максимальной сывороточной концентрации (С_max) составляла 1,569 мкг/мл, медиана времени достижения максимальной сывороточной концентрации (Т_max) составляла 72 часа, а медиана периода полувыведения (Т₁/₂) составила 79,79 часов.

Распределение.

Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Медиана системной экспозиции AUC(0–∞) эмпэгфилграстима после однократного подкожного введения в дозе 7,5 мг составила 21 244 (мкг/мл) × ч.

Биотрансформация.

Специальные исследования метаболизма эмпэгфилграстима не проводились. Поскольку эмпэгфилграстим выводится преимущественно нейтрофилами с помощью специфического механизма, не пересекающегося с путями метаболизма большинства лекарственных средств, вероятность метаболических лекарственных взаимодействий представляется минимальной.

Элиминация.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс осуществляется преимущественно нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро — после начала восстановления числа нейтрофилов. У пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного подкожного введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг медиана клиренса составила 368,8 мл/(ч×кг), а медиана константы элиминации — 0,0087 ч⁻¹.

Особые группы пациентов.

Почечная и/или печёночная недостаточность. Фармакокинетика эмпэгфилграстима у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью не изучалась. Поскольку механизм выведения не связан с почками или печенью (выведение осуществляется главным образом нейтрофилами), не ожидается изменений его свойств у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика эмпэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. Данные о применении у данной группы отсутствуют.

Дети. Фармакокинетика эмпэгфилграстима у детей не изучалась. Данные о применении у детей отсутствуют.

• Снижение продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, связанных с развитием нейтропении, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований у взрослых (Z51.1, D70, D70.1) (Раствор для подкожного введения 7,5 мг [1])

• Гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием Escherichia coli, филграстиму, эмпэгфилграстиму, пэгфилграстиму, пэгилированным белкам или к любому из вспомогательных веществ.
• Нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах.
• Острый лейкоз.
• Применение для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.
• Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

• Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т. ч. первичный острый миелолейкоз и вторичная острая миелоидная лейкемия).
• Применение в комбинации с высокодозной химиотерапией.
• Серповидно-клеточная анемия.

Беременность.

Исследований у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен. Препарат не рекомендован к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Беременность является противопоказанием к применению [1].

Лактация.

Исследования у кормящих женщин не проводились. В настоящее время отсутствует информация об экскреции эмпэгфилграстима или его метаболитов в грудное молоко, в связи с чем невозможно исключить риск со стороны новорождённого или ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению. При необходимости применения следует прекратить грудное вскармливание или воздержаться от применения эмпэгфилграстима на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребёнка и потенциальной пользы терапии для женщины [1].

Эмпэгфилграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс в рамках программы доклинической разработки [1].

Раствор для подкожного введения 7,5 мг (взрослые):

Лечение должно проводиться только под контролем врача, желательно имеющего опыт применения Г-КСФ и необходимые диагностические возможности.

Вводится однократно, подкожно, в дозе 7,5 мг (один шприц), не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов.

Место введения: область плеча, передней брюшной стенки или бедра. Наиболее оптимальными зонами являются переднебоковая поверхность бедра и живот, за исключением области вокруг пупка.

Коррекция дозы. Не следует применять препарат во время и менее чем через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. Необходимо отменить запланированное введение при повышении общего количества лейкоцитов выше 50 × 10⁹/л.

Пациенты с почечной и/или печёночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют. Применение противопоказано.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Миелодиспластический синдром — Нечасто*

Острая миелоидная лейкемия — Нечасто*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз — Очень часто

Нейтрофилез — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Лимфоцитоз — Часто

Серповидно-клеточный криз — Нечасто*

Спленомегалия — Нечасто*

Разрыв селезёнки — Нечасто*

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, одышка, эритема, гиперемия) — Редко

Гиперчувствительность (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, одышка, эритема, гиперемия), анафилаксия — Нечасто*

Нарушения метаболизма и питания

Повышение концентрации мочевой кислоты — Нечасто*

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Нечасто

Синдром повышенной проницаемости капилляров — Нечасто*

Аортит — Редко*

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Острый респираторный дистресс-синдром — Нечасто*

Интерстициальная пневмония — Нечасто*

Отёк лёгких — Нечасто*

Фиброз лёгких — Нечасто*

Инфильтраты в лёгких — Нечасто*

Кровохарканье — Нечасто*

Лёгочное кровотечение — Редко*

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Боль в левом подреберье — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение функциональных проб печени (АЛТ, АСТ) — Нечасто*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Контактный дерматит — Часто*

Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) — Нечасто*

Кожный васкулит — Нечасто*

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко*

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Скелетно-мышечные боли (артралгия, оссалгия, миалгия, боль в спине, боль в конечностях) — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гломерулонефрит — Нечасто*

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто

Пирексия — Часто

Гиперемия кожи в месте введения — Нечасто

Боль в месте инъекции — Часто*

Некардиогенная боль в груди — Часто*

Реакции в месте инъекции — Нечасто*

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня лактатдегидрогеназы — Нечасто*

Повышение уровня щелочной фосфатазы — Нечасто*

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы.

Максимальная дозировка эмпэгфилграстима, изученная у человека, составляет 9 мг однократно. При использовании в дозе 9 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, миалгия, боль в спине, артралгия; все нежелательные явления имели степень связи с препаратом от сомнительной до вероятной.

Лечение.

Все нежелательные явления прошли без последствий, самостоятельно или после применения симптоматической терапии — купировались применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [1].

Исследования, посвящённые специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводились. Признаков взаимодействия с другими лекарственными препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Цитотоксические химиотерапевтические средства

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить не ранее чем через 24 часа после окончания введения цитотоксических химиотерапевтических средств. Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией противопоказано. В клинических и пострегистрационных исследованиях пэгилированных филграстимов изучались режимы, при которых Г-КСФ назначались за 10–20 дней до следующей химиотерапии. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитостатиками неизвестно.

Препараты лития

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Хотя фармакодинамическое взаимодействие с литием не доказано ни для филграстима, ни для пэгфилграстима, следует учитывать его возможность при использовании эмпэгфилграстима.

Производные нитрозомочевины

Оценка безопасности и эффективности у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты с отсроченной миелосупрессией (например, производные нитрозомочевины), не проводилась.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации.

Изменение доз цитотоксических препаратов. Эмпэгфилграстим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера. Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro. Эмпэгфилграстим не следует применять при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивалась. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласт-трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. В процессе терапии необходим регулярный контроль уровня лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50 × 10⁹/л после ожидаемого периода минимальных значений показателя, необходимо немедленно отменить препарат.

Тромбоцитопения. Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Аутологичная трансплантация. Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у пациентов соответствующим образом не оценивались.

Гломерулонефрит. Гломерулонефрит наблюдался у пациентов, которым вводили филграстим и пэгфилграстим. Обычно после снижения дозы или отмены терапии признаки гломерулонефрита разрешались. При терапии препаратами Г-КСФ рекомендуется контроль показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался после введения Г-КСФ и характеризовался наличием гипотензии, гипоальбуминемии, отёка и гемоконцентрации. Пациенты, у которых развился данный синдром, подлежат тщательному мониторингу и стандартному симптоматическому лечению, которое может включать необходимость применения интенсивной терапии.

Аортит. У здоровых добровольцев и пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших Г-КСФ, были зарегистрированы случаи аортита. Симптомами являются повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркёров. В большинстве случаев диагноз устанавливался при помощи компьютерной томографии; заболевание обычно разрешалось после отмены Г-КСФ.

Спленомегалия и разрыв селезёнки. Зарегистрированы очень редкие случаи в целом бессимптомной спленомегалии и разрыва селезёнки при применении препаратов пэгилированного филграстима, в том числе с летальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезёнки (например, путём клинического осмотра или ультразвукового исследования). Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезёнки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и (или) в верхней части левого плеча.

МДС и ОМЛ у пациентов с раком молочной железы и раком лёгкого. МДС и ОМЛ были связаны с применением препаратов пэгилированного филграстима в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у данных категорий пациентов. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет развития признаков и симптомов МДС/ОМЛ.

Серповидно-клеточная анемия. У пациентов с серповидно-клеточной анемией было зарегистрировано развитие серповидно-клеточных кризов на фоне терапии препаратами пэгилированного филграстима. Необходимо соблюдать осторожность при назначении, осуществляя контроль соответствующих клинических и лабораторных параметров.

Нежелательные явления со стороны лёгких. После введения Г-КСФ были зарегистрированы нежелательные явления со стороны лёгких, в частности, интерстициальная пневмония. Группу повышенного риска могут составлять пациенты, имеющие в недавнем анамнезе инфильтраты в лёгких или пневмонию. Развитие клинических проявлений (кашель, повышение температуры тела, одышка), ассоциирующихся с появлением инфильтратов лёгких по данным лучевых исследований, а также ухудшение функции лёгких наряду с повышением количества нейтрофилов могут являться ранними проявлениями ОРДС. Необходимо прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Гиперчувствительность. У пациентов, получающих пэгилированный филграстим, сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. Эмпэгфилграстим не следует применять у пациентов с реакциями повышенной чувствительности к эмпэгфилграстиму, пэгфилграстиму или филграстиму в анамнезе.

Синдром Стивенса-Джонсона. При применении пэгфилграстима в редких случаях сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона, который может угрожать жизни или привести к летальному исходу. При развитии у пациента ССД применение эмпэгфилграстима следует отменить без возобновления терапии.

Иммуногенность. Как и со всеми терапевтическими белками, возможно проявление иммуногенности. Частота появления антител к пэгилированному филграстиму, как правило, низкая. Согласно имеющимся данным, связывающие антитела не обладают нейтрализующей активностью.

Остеосцинтиграфия. Повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными ложноположительными результатами остеосцинтиграфии. Это должно учитываться при интерпретации результатов.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл, то есть по сути «не содержит натрия».

Учитывая возможные нежелательные реакции эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1].