Хлорталидон (Chlortalidone)

Механизм действия. Несмотря на то что механизм действия хлорталидона до конца не изучен, его антигипертензивное действие основано на выведении натрия и жидкости. При длительном применении поддержание антигипертензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям; сохраняется небольшое уменьшение объёма плазмы крови; возможно повышение активности ренина плазмы крови.

Хлорталидон — тиазидоподобный диуретик, подавляющий активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (кортикальный сегмент восходящей части петли Генли). В результате увеличивается выведение ионов натрия и хлора, усиливается диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Хлорталидон повышает выведение бикарбоната, фосфата и магния (преимущественно в проксимальных канальцах) и натрия, хлорида и калия (преимущественно в дистальных отделах). Повышенное выведение ионов калия обусловлено усиленной (зависит от скорости тока крови) секрецией калия, которая повышается при высоком потреблении соли. Выведение ионов кальция (дистальный отдел), напротив, снижается, что оказывает благоприятное действие при гиперкальциурии и камнях в почках. Как и большинство тиазидных диуретиков, хлорталидон является ингибитором карбоангидразы; его ингибирующее действие на карбоангидразу в 70 раз выше, чем у гидрохлоротиазида. Антигипертензивный эффект. Развивается постепенно; максимальный терапевтический эффект достигается через 2–4 недели после начала терапии. У пациентов с артериальной гипертензией хлорталидон обеспечивает постепенное снижение АД. Диуретический эффект. Развивается через 2–4 часа после приёма хлорталидона внутрь, достигает максимума через 12 часов и сохраняется в течение 2–3 суток. [1,2]

Всасывание. После приёма внутрь хлорталидон всасывается из желудочно-кишечного тракта приблизительно на 65%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 12 часов после приёма внутрь. [1,2]

Распределение. Несмотря на то что незначительное количество хлорталидона попадает в кровь, большая часть препарата связывается с карбоангидразой эритроцитов (98%), а не с белками плазмы крови. Концентрация в эритроцитах в 50–80 раз превышает концентрацию в плазме крови или сыворотке крови. [1,2]

Биотрансформация. Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизменённом виде и в виде метаболитов, нет. Метаболиты не выявлены. Метаболизм и выведение через кишечник с желчью являются вспомогательными путями выведения. [1,2]

Элиминация. 50–65% принятой внутрь дозы выводится почками в неизмененном виде, 10% — через кишечник. Средний период полувыведения (T₁/₂) составляет 40–60 ч. [1,2]

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Хлорталидон у пожилых пациентов выводится медленнее, чем у молодых, что предположительно связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению T₁/₂. Снижение элиминации не является клинически значимым. [1,2]

Нарушение функции почек. Возможна кумуляция хлорталидона. [1,2]

Нарушение функции печени. Данных по фармакокинетике нет. [1]

• Артериальная гипертензия в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами (Таблетки 12,5 мг; Таблетки 25 мг [1,2])
• Хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по классификации NYHA (Таблетки 12,5 мг; Таблетки 25 мг [1,2])
• Отечный синдром (Таблетки 12,5 мг; Таблетки 25 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к хлорталидону и другим производным сульфонамида.
• Анурия.
• Печёночная энцефалопатия или тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия и гиперкальциемия.
• Трудно контролируемый сахарный диабет.
• Болезнь Аддисона.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Одновременное применение препаратов лития [1].
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) [2].

• Гипокалиемия.
• Гипонатриемия.
• Гиперкальциемия.
• Нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин).
• Сахарный диабет.
• Одновременное применение с сердечными гликозидами.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Прогрессирующие заболевания печени (риск развития печёночной комы).
• Цирроз печени (риск развития гипомагниемии).
• Гиперхолестеринемия.
• Гиперглицеридемия.
• Гиперурикемия.
• Системная красная волчанка.
• Подагра.
• Гиперпаратиреоз.
• Отягощённый аллергологический анамнез и бронхиальная астма. [1,2]

Беременность. Контролируемых клинических исследований применения хлорталидона у беременных не проводилось. Следует избегать применения диуретиков в терапии физиологических отёков или артериальной гипертензии во время беременности, поскольку их применение связывают с риском развития гиповолемии, повышенной вязкостью крови и снижением плацентарного кровотока. Сообщалось о нескольких случаях подавления функции костного мозга плода, тромбоцитопении, эмбриональной желтухи и желтухи новорождённых на фоне применения тиазидных диуретиков. При беременности применение хлорталидона противопоказано при артериальной гипертензии. В остальных случаях применение возможно только по строгим показаниям в минимально эффективной дозе и когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1,2]

Лактация. Хлорталидон выделяется в грудное молоко. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. [1,2]

Специальных исследований влияния хлорталидона на фертильность не проводилось. Данные о влиянии на фертильность в источниках не представлены. [1,2]

Препарат принимают внутрь, строго по назначению врача. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента. Если хлорталидон включают в схему лечения пациента, состояние которого стабилизировали с помощью другого гипотензивного средства, необходимо снизить дозу гипотензивного средства во избежание возможного возникновения артериальной гипотензии тяжёлой степени. [1,2]

Артериальная гипертензия (монотерапия). Рекомендуемая начальная доза — 12,5–25 мг/сутки. Этой дозы достаточно для обеспечения максимального антигипертензивного эффекта у большинства пациентов. Если снижение АД при приёме 25 мг/сутки неудовлетворительное, дозу увеличивают до 50 мг/сутки. Если требуется дальнейшее снижение АД, возможно включение дополнительной гипотензивной терапии. При лечении артериальной гипертензии доза препарата не должна превышать 50 мг/сутки (увеличение риска побочного действия без усиления антигипертензивного эффекта). [1,2]

Артериальная гипертензия (комбинированная терапия). Если для терапии требуется проведение комбинированной терапии, сначала корректируют дозу посредством применения каждого препарата в монотерапии. Если оптимальная поддерживающая доза соответствует соотношению в комбинированном препарате, применение комбинированного препарата с фиксированной дозой допускается. [1,2]

Хроническая сердечная недостаточность (II или III ФК по NYHA). Рекомендуемая начальная доза — 25–50 мг/сутки, в тяжёлых случаях возможно увеличение до 100–200 мг/сутки. Стандартная поддерживающая доза — минимально эффективная: например, 25–50 мг/сутки ежедневно или через день. При неудовлетворительном ответе допускается применение сердечных гликозидов или ингибитора АПФ в отдельности или обоих препаратов. [1,2]

Отёчный синдром. Стандартная начальная доза — 50–100 мг/сутки, желательно утром после приёма пищи, однократно. Или терапию начинают с дозы 100 мг через день или 3 раза в неделю. Некоторым пациентам может потребоваться применение дозы 150–200 мг ежедневно или через день. Дозы, превышающие 200 мг/сутки, не вызывают увеличения терапевтического эффекта. Снижение дозы до минимальной поддерживающей возможно по истечении 7 дней терапии или по достижении массы тела до появления отёка. [1,2]

Пациенты с КК ниже 30 мл/мин. Хлорталидон и тиазидные диуретики утрачивают свой диуретический эффект. Применение противопоказано. [1,2]

Нарушение функции почек (лёгкой и умеренной степени). Рекомендуется минимально эффективная доза. [1,2]

Пациенты пожилого возраста. Хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых. Может потребоваться снижение дозы. В период терапии необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови с учётом возраста и массы тела. [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Лейкопения — Редко

Агранулоцитоз — Редко

Эозинофилия — Редко

Апластическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Очень часто

Гипонатриемия — Очень часто

Гиперлипидемия — Очень часто

Гипомагниемия — Часто

Гиперкальциемия — Редко

Глюкозурия — Очень редко

Декомпенсация имеющегося сахарного диабета — Очень редко

Гипохлоремический алкалоз — Очень редко

Гипергликемия — Очень редко

Гиперурикемия — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Редко

Головокружение — Частота неизвестна

Вертиго — Частота неизвестна

Парестезия — Частота неизвестна

Возбуждение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Ксантопсия — Частота неизвестна

Нарушение зрения — Частота неизвестна

Хориоидальный выпот — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение артериального давления и связанные с этим симптомы (ортостатическая гипотензия) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Аллергический отёк лёгких — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Потеря аппетита — Часто

Гастроспазм — Часто

Запор — Редко

Диарея — Редко

Панкреатит — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Внутрипечёночный холестаз — Редко

Желтуха — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница — Часто

Кожная сыпь — Часто

Фотосенсибилизация — Редко

Кожный васкулит — Редко

Реакции повышенной чувствительности — Редко

Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) — Частота неизвестна

Пурпура — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Спазмы мышц — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Интерстициальный нефрит — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сексуальная дисфункция — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). [1,2]

Симптомы. Тошнота, слабость, сонливость, гиповолемия, выраженное снижение артериального давления, головокружение и нарушения водно-электролитного баланса, аритмия, судороги. [1,2]

Лечение. Специфического антидота нет. Для снижения абсорбции следует промыть желудок, принять активированный уголь. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг артериального давления и водно-электролитного баланса и принять соответствующие корректирующие меры (инфузионная терапия); симптоматическая терапия. [1,2]

Препараты лития. Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития. Одновременное применение не рекомендуется. При необходимости применения комбинации рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Этанол, барбитураты и наркотические средства. С тиазидными диуретиками могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

Гипотензивные средства. Хлорталидон усиливает действие гипотензивных средств (в том числе гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов «медленных» кальциевых каналов), ингибиторов АПФ, ингибиторов МАО.

Курареподобные (недеполяризующие) миорелаксанты. Хлорталидон усиливает эффект курареподобных миорелаксантов.

Аллопуринол. Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амантадин. Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты. Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику желудочно-кишечного тракта и эвакуацию содержимого желудка.

Средства, усиливающие гипокалиемическое действие (ГКС, АКТГ, амфотерицин, β₂-агонисты, карбеноксолон). Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с глюкокортикостероидами, адренокортикотропным гормоном, амфотерицином, β₂-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипогликемические средства. При одновременном применении с хлорталидоном может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (пероральные препараты и инсулин).

Соли кальция и витамин Д. Фармакологические эффекты солей кальция и витамина Д могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном. Возникшая гиперкальциемия, как правило, носит преходящий характер; однако у пациентов с гиперпаратиреозом возможен риск развития устойчивой гиперкальциемии, сопровождающейся симптомами (слабость, повышенная утомляемость, анорексия).

Циклоспорин. Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений, как подагра.

Колестирамин. Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.

Прессорные амины (адреномиметики). Прессорные амины (например, эпинефрин, норэпинефрин) — снижение выраженности ответа на приём прессорных аминов.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пожилые пациенты, пациенты с обезвоживанием, принимающие диуретики), получающих терапию НПВП, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обратимы. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Цитостатические препараты. Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат) — увеличивается миелоподавляющее действие за счёт замедления выведения из организма.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, увеличивают риск развития аритмий при лечении сердечными гликозидами.

Аминогликозиды. Снижение объёма циркулирующей жидкости, вызванное приёмом диуретика, может усиливать нефротоксичность аминогликозидов.

Йодсодержащие контрастные вещества. При дегидратации, вызванной приёмом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих препаратов. Перед введением подобных средств пациенту должна быть проведена регидратация. [1,2]

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, приёма больших доз диуретиков или соблюдения диеты с ограничением приёма поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии хлорталидоном. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.

Гипокалиемия. Гипокалиемии можно избежать применением калийсодержащих препаратов или пищи, богатой калием (фрукты, овощи), особенно в случае усиленной потери калия (усиленный диурез, продолжительное лечение) или одновременного лечения сердечными гликозидами или кортикостероидными препаратами. Необходимо избегать развития гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у пожилых, ослабленных и получающих сочетанную медикаментозную терапию пациентов, а также у пациентов с циррозом печени, периферическими отёками или асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

Водно-электролитный баланс (натрий). До начала терапии следует определить содержание натрия в плазме крови. На фоне применения препарата необходимо регулярно контролировать данный показатель, так как первоначальное снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным. Более частый контроль содержания натрия необходим пациентам с циррозом печени и пожилым пациентам. Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжёлым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение содержания хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу.

Нарушения функции печени. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печёночной энцефалопатии, особенно в случае нарушения водно-электролитного баланса. В этом случае приём диуретиков следует немедленно прекратить.

Нарушения функции почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек. В начале лечения может наблюдаться снижение скорости клубочковой фильтрации, обусловленное гиповолемией. Как следствие, в плазме крови может увеличиваться концентрация мочевины и креатинина. Если функция почек не нарушена, такая временная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий. При уже имеющейся почечной недостаточности состояние пациента может ухудшаться. У пациентов с нарушением функции почек препарат может кумулировать и вызывать развитие азотемии. При развитии олигурии следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Сахарный диабет. Лечение тиазидами нарушает толерантность к глюкозе. При манифестном и латентно протекающем сахарном диабете необходим систематический контроль метаболизма углеводов; может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. В период лечения необходим периодический контроль концентрации мочевой кислоты.

Гиперлипидемия. Хлорталидон может повышать концентрацию холестерина и триглицеридов в крови.

Гиперкальциемия. Тиазидные диуретики могут вызывать снижение экскреции кальция почками и приводить к преходящему умеренному повышению содержания кальция в сыворотке крови в отсутствие установленного нарушения кальциевого метаболизма. Выраженная гиперкальциемия может быть доказательством имеющегося у пациента гиперпаратиреоза. Приём тиазидных диуретиков следует прекратить до проведения исследований функций паращитовидных желёз. Тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может приводить к гипомагниемии.

Системная красная волчанка. Тиазидные диуретики могут вызывать обострение течения системной красной волчанки или волчаночноподобные реакции. Случаев обострения системной красной волчанки на фоне хлорталидона не сообщалось. Требуется усиленный контроль за пациентами с нарушенным метаболизмом мочевой кислоты.

Фоточувствительность. Зафиксированы случаи развития реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникнет в ходе лечения, рекомендуется приостановить лечение. При необходимости возобновления приёма диуретика необходимо защищать области тела, которые могут быть подвергнуты воздействию солнечных или ультрафиолетовых лучей типа A, и избегать пребывания на солнце.

Хориоидальный выпот / острая миопия / острая закрытоугольная глаукома. Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с нарушением полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приёма препарата. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно быстрее отменить приём препарата. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе. [1,2]

Реакции повышенной чувствительности. Реакции повышенной чувствительности могут развиваться у пациентов, имеющих отягощённый аллергологический анамнез или бронхиальную астму. [1,2]

Спортсмены. Хлорталидон может давать ложноположительные результаты при проведении допинг-контроля. [1,2]

Пожилые пациенты. Необходимо проводить тщательное медицинское обследование: контролировать концентрацию креатинина в плазме крови с учётом возраста и массы тела. Более частый контроль содержания натрия. [1,2]

Специальных исследований по изучению влияния хлорталидона на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и выполнении другой работы, требующей повышенной концентрации внимания (риск развития головокружения). [1,2]