Троспия хлорид (Trospii chloridum)

Механизм действия. Троспия хлорид — четвертичное аммониевое основание [1,2], производное нортропана [2], относящееся к группе м-холиноблокаторов [1,2]. Является конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры [1,2]. Имеет высокое сродство к м₁- и м₃-холинорецепторам [1,2]; низкое сродство к м₂-холинорецепторам и незначительное сродство к никотиновым рецепторам [2].

Фармакодинамические эффекты. Снижает повышенную активность детрузора мочевого пузыря [1,2]. Оказывает спазмолитическое и некоторое ганглиоблокирующее действие [1,2]. Не обладает центральными эффектами [1,2]. Наиболее значимым антихолинергическим эффектом троспия хлорида является расслабляющее действие на гладкомышечные ткани и органы, реализуемое через мускариновые рецепторы [2]. Троспия хлорид снижает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного и мочеполового трактов [2]. Тормозит секрецию бронхиальных, слюнных и потовых желез, вызывает паралич аккомодации [2].

Всасывание. Максимальная концентрация троспия хлорида в плазме крови (Cmax) достигается через 4–6 часов после перорального приема [1,2]. Концентрация в плазме крови при однократном приеме внутрь 20–60 мг пропорциональна принятой дозе [1,2]. Абсолютная биодоступность разовой пероральной дозы 20 мг составляет 9,6 ± 4,5 % [1]. Одновременное употребление пищи, особенно с высоким содержанием жира, уменьшает биодоступность [1,2]: после приема пищи с высоким содержанием жира средние Cmax и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) снижались на 15–20 % в сравнении со значениями натощак [1]; по данным другого источника — снижались до 26 % от уровня, наблюдаемого при приеме натощак [2]. Показатели всасывания зависят от времени суток приема: Cmax и AUC увеличиваются на 59 % и 33 % соответственно при вечернем приеме в сравнении с утренним [1].

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 50–80 % [1,2]. Троспия хлорид не проникает через гематоэнцефалический барьер [1]. Не кумулируется [1,2].

Биотрансформация. Период полувыведения (T½) составляет в среднем 5–18 часов [1,2]. Цитохром Р450 практически не участвует в метаболизме троспия хлорида [1]. Общий клиренс — 29,07 л/час [1]. Гидролиз сложноэфирной связи является основным путем метаболизма [1,2].

Элиминация. Преобладающее количество троспия хлорида выводится почками в неизмененном виде; меньшая часть (около 10 %) — в виде спироалкоголя — метаболита, образующегося при гидролизе эфирных связей [1,2].

Особые группы. Пожилой возраст и пол. Фармакокинетические данные не выявили существенных различий у пациентов пожилого возраста и у пациентов разных полов [1,2]. Печеночная недостаточность. Результаты исследования у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не подтвердили необходимости регулирования доз, что согласуется с ограниченной ролью печеночного метаболизма в элиминации троспия хлорида [1,2]. Почечная недостаточность. У пациентов с клиренсом креатинина не более 30 мл/мин [1] (КК 8–32 мл/мин — тяжелая степень [2]) отмечено 4-кратное увеличение AUC, 2-кратное увеличение Cmax и двукратное удлинение T½ по сравнению со здоровыми добровольцами [1,2]. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени не проводились [2].

• Гиперактивность мочевого пузыря, сопровождающаяся недержанием мочи, императивными позывами к мочеиспусканию и увеличением частоты мочеиспусканий (при идиопатической гиперактивности детрузора негормональной и неорганической этиологии) [1,2]
• Смешанные формы недержания мочи [1,2]
• Спастические нейрогенные нарушения функции мочевого пузыря (при нейрогенной гиперактивности (гиперрефлексии) детрузора: рассеянный склероз, спинальные травмы, врожденные и приобретенные заболевания спинного мозга, инсульты, паркинсонизм) [1,2]
• Детрузор-сфинктер-диссинергия на фоне интермиттирующего катетеризма [1,2]
• Поллакиурия, никтурия [1,2]
• Ночной и дневной энурез [1,2]
• В комплексной терапии циститов, сопровождающихся императивной симптоматикой [1,2]

• Гиперчувствительность к троспия хлориду.
• Задержка мочи.
• Узкоугольная и закрытоугольная глаукома.
• Тахиаритмия.
• Миастения (myasthenia gravis).
• Тяжелые хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), токсический мегаколон [1].
• Замедление эвакуации пищи из желудка и состояния, предрасполагающие к их развитию.
• Почечная недостаточность, требующая проведения диализа (КК < 10 мл/мин/1,73 м²).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) [1].
• Детский возраст (до 12 лет) из-за отсутствия данных.

• Заболевания сердечно-сосудистой системы, при которых увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) может быть нежелательно: мерцательная аритмия, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, митральный стеноз, артериальная гипертензия, острое кровотечение.
• Тиреотоксикоз (возможно усиление тахикардии).
• Повышенная температура тела (может также повышаться вследствие подавления активности потовых желез).
• Рефлюкс-эзофагит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, сочетающаяся с рефлюкс-эзофагитом (снижение моторики пищевода и желудка и расслабление нижнего пищеводного сфинктера могут способствовать замедлению опорожнения желудка и усилению гастроэзофагеального рефлюкса через сфинктер с нарушенной функцией).
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающиеся непроходимостью: ахалазия и стеноз привратника (возможно снижение моторики и тонуса, приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка).
• Атония кишечника у пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, паралитическая непроходимость кишечника (возможно развитие непроходимости).
• Заболевания с повышенным внутриглазным давлением: открытоугольная глаукома (мидриатический эффект может вызывать некоторое повышение внутриглазного давления; может потребоваться коррекция терапии), возраст старше 40 лет (опасность проявления недиагностированной глаукомы).
• Язвенный колит (высокие дозы могут угнетать перистальтику кишечника, повышая вероятность паралитической непроходимости кишечника; возможно проявление или обострение токсического мегаколона) [2].
• Сухость во рту (длительное применение может вызывать дальнейшее усиление выраженности ксеростомии).
• Почечная недостаточность (риск развития нежелательных реакций вследствие снижения выведения): легкой, средней и тяжелой степени.
• Печеночная недостаточность, в том числе легкой и средней степени тяжести (5–6 или 7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью [2]).
• Хронические заболевания легких, особенно у детей и ослабленных пациентов (уменьшение бронхиальной секреции может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в бронхах).
• Миастения (состояние может ухудшаться из-за ингибирования действия ацетилхолина) [2].
• Вегетативная (автономная) нейропатия (задержка мочи и паралич аккомодации могут усиливаться).
• Гиперплазия предстательной железы без обструкции мочевыводящих путей.
• Задержка мочи или предрасположенность к ней, или заболевания, сопровождающиеся обструкцией мочевыводящих путей, в том числе шейки мочевого пузыря вследствие гипертрофии предстательной железы [2].
• Гестоз (возможно усиление артериальной гипертензии).
• Заболевания головного мозга у детей (эффекты со стороны центральной нервной системы могут усиливаться).
• Болезнь Дауна (возможно необычное расширение зрачков и повышение ЧСС).
• Церебральный паралич у детей (реакция на антихолинергические лекарственные средства может быть наиболее выражена) [1]; центральный паралич у детей (реакция на антихолинергические лекарственные средства может быть наиболее выражена) [2].

Беременность. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие [1,2]. У крыс троспия хлорид проникает через плацентарный барьер [2]. Исследования по применению у беременных не проводились [2]. При беременности препарат следует применять только при наличии строгих показаний, так как опыт применения у человека при беременности отсутствует [1,2].

Лактация. Применение в период грудного вскармливания возможно только при наличии строгих показаний, так как опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует [1,2]. Исследования, подтверждающие проникновение троспия хлорида в грудное молоко человека, не проводились; в исследованиях на крысах установлено, что троспия хлорид в ограниченном количестве проникает в молоко лактирующих самок [2]. При принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении лечения необходимо учитывать преимущества грудного вскармливания, потенциальную пользу препарата для матери и потенциальный риск для ребенка [2].

Данные о влиянии на фертильность у человека в источниках не представлены. В исследованиях на крысах нарушений плодовитости не наблюдалось [2].

Таблетки 5 мг (взрослые и дети старше 12 лет) [1]: Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от клинической картины и тяжести течения заболевания. Принимают по 2–3 таблетки 3 раза в сутки (30–45 мг) с интервалами в 8 часов. При суточной дозе 45 мг допустимо принимать по 30 мг (6 таблеток) утром и 15 мг (3 таблетки) вечером. При нейрогенной гиперактивности детрузора принимают по 4 таблетки утром и вечером (40 мг троспия хлорида в сутки). После индивидуальной оценки эффективности и переносимости суточная доза может быть снижена до 30 мг. В среднем продолжительность терапии составляет 2–3 месяца; решение о продолжении терапии при необходимости более длительного лечения пересматривается каждые 3–6 месяцев.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг (взрослые и дети старше 12 лет) [2]: Препарат назначают индивидуально, в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Принимают по 1 таблетке 3 раза в сутки с интервалами в 8 часов или 2 таблетки утром и 1 таблетку вечером (рекомендуемая суточная доза 45 мг). После индивидуальной оценки эффективности и переносимости суточная доза может быть уменьшена врачом до 30 мг (по 1 таблетке 2 раза в сутки) или увеличена до 60 мг (по 2 таблетки 2 раза в сутки).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (взрослые и дети старше 12 лет) [2]: Принимают по ½ таблетки 3 раза в сутки или 1 таблетку утром и ½ таблетки вечером (рекомендуемая суточная доза 45 мг). После индивидуальной оценки эффективности и переносимости суточная доза может быть уменьшена врачом до 30 мг (по ½ таблетки 2 раза в сутки) или увеличена до 60 мг (по 1 таблетке 2 раза в сутки) с возможностью последующего увеличения до максимальной суточной дозы 90 мг (по 2 таблетки утром и 1 таблетке вечером).

Продолжительность лечения [2]: в среднем 2–3 месяца; при необходимости более длительного лечения вопрос о продолжении лечения пересматривается врачом каждые 3–6 месяцев.

Способ применения (все формы): внутрь, до еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина (КК) 10–30 мл/мин суточная доза не должна превышать 20 мг [1]; по данным другого источника — не должна превышать 15 мг (КК 10–30 мл/мин/1,73 м²) [2]. Для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 15 мг: по 1 таблетке в сутки или по ½ таблетки 2 раза в сутки (рекомендуемая суточная доза 15 мг); для таблеток 30 мг: по ½ таблетки в сутки (рекомендуемая суточная доза 15 мг) [2]. Подбор дозы проводят с учетом индивидуальной оценки эффективности и переносимости. Пациентам со значительным нарушением функции почек препарат следует принимать с пищей [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется [1]. Клинических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось; применение таким пациентам [1] противопоказано, [2] не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов 75 лет и старше суточная доза может быть снижена до 20 мг раз в сутки в связи с увеличением частоты возникновения нежелательных реакций [1].

Дети. Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 12 лет не установлены; применение до 12 лет противопоказано [1,2]. Режим дозирования для детей в возрасте от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых [1,2].

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко [1,2]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1,2]

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Спутанность сознания — Редко [1,2]

Галлюцинации — Редко [1,2]

Головная боль — Очень редко [1,2]

Головокружение — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение аккомодации (особенно у пациентов с гиперметропией и неадекватной коррекцией остроты зрения) — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто [1,2]

Загрудинная боль — Редко [1,2]

Тахиаритмия — Редко [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Обморок — Редко [1,2]

Гипертензивный криз — Редко [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Редко (Таблетки 5 мг [1])

Одышка — Нечасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг и 30 мг [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Очень часто [1,2]

Диспепсия — Часто [1,2]

Запор — Часто [1,2]

Боль в животе — Часто [1,2]

Тошнота — Часто [1,2]

Диарея — Нечасто [1,2]

Метеоризм — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Вздутие живота — Нечасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг и 30 мг [2])

Гастрит — Редко [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных трансаминаз (легкой степени или умеренно выраженное) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто [1,2]

Ангионевротический отёк — Редко [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц) — Редко [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение опорожнения мочевого пузыря — Нечасто [1,2]

Задержка мочи — Редко [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Нечасто [1,2]

Боль в груди — Нечасто [1,2]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Максимальная разовая доза троспия хлорида при пероральном введении человеку составляла 360 мг; при этом наблюдались сухость во рту, тахикардия и нарушение мочеиспускания. О случаях серьезной передозировки или интоксикации на данный момент не сообщалось [1,2]. Признаком передозировки является усиление антихолинергических эффектов: нарушения зрения, тахикардия, сухость во рту и гиперемия кожных покровов [1,2].

Лечение.

• Промывание желудка и прием адсорбентов (активированный уголь и др.).
• Инстилляция пилокарпина — пациентам с глаукомой.
• Катетеризация мочевого пузыря при задержке мочи.
• В тяжелых случаях назначают холиномиметики (неостигмина метилсульфат).
• При недостаточном эффекте, выраженной тахикардии и/или нестабильности кровообращения внутривенно вводят бета-адреноблокаторы (пропранолол; в источнике [2] — например, 1 мг пропранолола) под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) и артериального давления.

Трициклические антидепрессанты

Троспия хлорид при одновременном применении усиливает м-холиноблокирующий эффект трициклических антидепрессантов.

Амантадин

Троспия хлорид при одновременном применении усиливает м-холиноблокирующий эффект амантадина.

Хинидин и дизопирамид

Троспия хлорид при одновременном применении усиливает м-холиноблокирующий эффект хинидина и дизопирамида.

Антигистаминные лекарственные средства

Троспия хлорид при одновременном применении усиливает м-холиноблокирующий эффект антигистаминных лекарственных средств.

Бета-адреномиметики

Троспия хлорид усиливает положительный хронотропный эффект бета-адреномиметиков.

Прокинетики (метоклопрамид, цизаприд)

Троспия хлорид ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид и цизаприд).

Лекарственные средства, влияющие на двигательную и секреторную функции ЖКТ

Троспия хлорид оказывает влияние на двигательную и секреторную функции ЖКТ, изменяя всасывание одновременно применяемых лекарственных средств.

Гуар, колестирамин и колестипол

При одновременном применении препаратов, содержащих такие вещества, как гуар, колестирамин и колестипол, возможно снижение всасывания троспия хлорида. Одновременное применение лекарственных средств, содержащих эти вещества, не рекомендуется.

Метаболические взаимодействия (изоферменты цитохрома Р450)

Не обнаружено взаимодействия между троспия хлоридом и изоферментами системы цитохрома Р450, поскольку троспия хлорид метаболизируется ими лишь в небольшом количестве, а гидролиз сложных эфиров является основным путем его метаболизма [1]. Метаболические взаимодействия исследовались in vitro с изоферментами CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4: влияния троспия хлорида на их метаболическую активность выявлено не было; метаболические взаимодействия маловероятны. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе фармаконадзора не было выявлено клинически значимых взаимодействий [2].

Нарушение функции сфинктера уретры или детрузора. Прием препарата при нарушении функции внутреннего сфинктера уретры или детрузора мочевого пузыря должен сопровождаться полным его освобождением путем катетеризации.

Вегетативные нарушения деятельности мочевого пузыря. Причина дисфункции должна быть определена до начала лечения; необходимо исключить органические причины поллакиурии, никтурии и недержания мочи — сердечную недостаточность, полидипсию, инфекцию мочевыводящих путей, опухоли мочевыделительной системы [1] (рак мочевого пузыря [2]), так как они требуют назначения этиотропного лечения.

Когнитивные нарушения и деменция. Существует потенциальный риск возникновения когнитивных нарушений и появления деменции при продолжительном лечении антихолинергическими препаратами, в том числе троспия хлоридом, у пожилых пациентов. У таких пациентов необходимо использовать минимально возможную эффективную дозу и проводить постоянный мониторинг признаков нарушения когнитивных функций или появления деменции [1].

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной (средней) степени тяжести препарат следует назначать с осторожностью [1,2]. В связи с отсутствием данных о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью, > 10 баллов) препарат таким пациентам не рекомендуется назначать [1,2].

Нарушение функции почек. Троспия хлорид выводится в основном почками. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось значительное повышение уровня троспия хлорида в плазме крови; у таких пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести лечение следует проводить с осторожностью [1,2]. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется принимать троспия хлорид во время еды [2].

В начале лечения, при увеличении дозы препарата, замене препарата, а также при взаимодействии с алкоголем возможно ухудшение зрения, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1]. По данным другого источника, возможны также спутанность сознания, галлюцинации, головокружение, обморок, оказывающие влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2].