Стрептомицин (Streptomycin)

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus (или других видов Streptomyces spp.). Механизм действия двухэтапный. В низких концентрациях оказывает бактериостатическое действие: проникая внутрь микробной клетки, необратимо связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом, нарушая образование инициирующего комплекса "матричная РНК - 30S субъединица рибосомы". Это приводит к распаду полирибосом, возникновению дефектов при считывании информации с ДНК, синтезу неполноценных белков и остановке роста и развития микробной клетки. В более высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект - повреждает цитоплазматические мембраны, вызывая гибель микробной клетки.

Спектр антибактериальной активности

Активен в отношении: Mycobacterium tuberculosis; большинства грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Brucella spp., Francisella tularensis, Yersinia pestis, Calymmatobacterium granulomatis (донованоз), Proteus spp. [1]); некоторых грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp.); умеренно активен в отношении Streptococcus spp., в том числе Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.

Устойчив в слабокислой среде, легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей при нагревании.

В комбинации с пенициллином или ванкомицином эффективен в лечении эндокардита, вызываемого Enterococcus faecalis или Streptococcus viridans.

Неактивен в отношении: анаэробных бактерий, семейства Spirochaetaceae, Rickettsia spp., Pseudomonas aeruginosa.

Резистентность

Вторичная резистентность (устойчивость) бактерий развивается быстро [1].

Всасывание

При внутримышечном введении стрептомицин быстро и полностью всасывается. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 0,5-1,5 ч. Максимальная концентрация в плазме крови после в/м введения 1 г составляет 25-50 мкг/мл. Связывание с белками плазмы менее 10%.

Распределение

Распределяется во внеклеточной жидкости, жидкости абсцессов, плевральном выпоте, асцитической, перикардиальной, синовиальной, лимфатической и перитонеальной жидкостях [1]. Источник [1] дополнительно указывает: распределяется во всех тканях организма кроме ткани мозга. Высокие концентрации создаются в почках, печени, легких; низкие - в костной и жировой ткани. Объем распределения: у взрослых - около 0,26 л/кг, у детей - приблизительно 0,2-0,4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 нед с массой тела менее 1500 г - до 0,68 л/кг, с массой тела более 1500 г - до 0,58 л/кг; у больных муковисцидозом - приблизительно 0,3–0,39 л/кг [1]. Не проникает через неповреждённый гематоэнцефалический барьер. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация

Метаболизму не подвергается.

Элиминация

Выводится почками (95%) в неизменённом виде. Период полувыведения (T_1/2) у взрослых - около 2–4 ч, у новорожденных - приблизительно 5-8 ч, у детей более старшего возраста - приблизительно 2,5-4 ч. Конечный T_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 варьирует в зависимости от степени недостаточности - до 100 ч; у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч; у пациентов с ожогами и гипертермией может быть короче вследствие повышенного клиренса [1].

Особые группы пациентов

Данные по фармакокинетике при нарушении функции печени отсутствуют [1].

• Туберкулез различной локализации, в том числе туберкулезный менингит (в составе комбинированной терапии).
• Венерическая гранулема (донованоз).
• Туляремия.
• Бруцеллез.
• Чума.
• Бактериальный эндокардит (только в сочетании с бензилпенициллином или с ванкомицином).
• Острые бактериальные кишечные инфекции.
• Инфекции мочевыводящих путей (после установления чувствительности возбудителя).

• Гиперчувствительность к стрептомицину (в том числе к другим аминогликозидам в анамнезе)
• Облитерирующий эндартериит.
• Миастения.
• Органические поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (слухового / вестибулярно-улиткового нерва).
• Тяжелые формы сердечно-сосудистой недостаточности с азотемией и уремией.
• Нарушения мозгового кровообращения.
• Беременность.
• Лактация (грудное вскармливание) [2].

• Паркинсонизм.
• Ботулизм.
• Хроническая сердечная недостаточность II-III ст.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Дегидратация.
• Склонность к кровоточивости.
• Пожилой и детский возраст.

Беременность

Применение стрептомицина при беременности противопоказано. Стрептомицин проникает через плацентарный барьер и может оказывать нефротоксическое и ототоксическое действие на плод человека. У грудных детей, матери которых получали стрептомицин при беременности, возможно развитие глухоты [2].

Лактация

Стрептомицин проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Стрептомицин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако у младенцев возможны тяжелые побочные реакции [1].

Сведения о влиянии стрептомицина на фертильность отсутствуют.

Вводится внутримышечно. Содержимое флакона растворяют в стерильной воде для инъекций. Раствор готовят непосредственно перед введением.

Взрослые:

- Туберкулез легких и других органов: суточную дозу 15 мг/кг (не более 1 г) вводят 1 раз в сутки; при плохой переносимости - в 2 приема. Длительность лечения - 3 месяца и более (параллельно с другими противотуберкулёзными препаратами) [1]. Источник [2]: разовая доза 0,5-1 г, суточная 1-2 г; суточную дозу вводят в 1 прием, при плохой переносимости - в 2 приема; длительность - 3 месяца и более.

- При нетуберкулезной этиологии [2]: частота введения 3-4 раза в сутки, продолжительность лечения 7-10 дней; суточная доза делится на 2-4 введения.

Максимальная суточная доза стрептомицина для взрослого - 2 г [1].

Бактериальный эндокардит стрептококковой этиологии (вызванный Streptococcus spp., чувствительными к пенициллину): стрептомицин вводится в комбинации с бензилпенициллином в течение 2 недель: в первую неделю - по 1 г 2 раза в сутки; в течение второй недели - по 500 мг 2 раза в сутки. Пациентам старше 60 лет - по 500 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.

Бактериальный эндокардит энтерококковой этиологии: стрептомицин вводится в комбинации с бензилпенициллином в течение 6 недель: в первые 2 недели - по 1 г 2 раза в сутки; в течение последующих 4 недель - по 500 мг 2 раза в сутки (длительность курса может быть сокращена при явлениях ототоксичности).

Туляремия: по 0,5-1 г 2 раза в сутки в течение 7-14 суток до 5-7-го дня отсутствия фебрильной температуры.

Чума, бруцеллез: по 1 г 2 раза в сутки не менее 7-10 дней.

Венерическая гранулема, острые бактериальные кишечные инфекции и инфекции мочевыводящих путей: суточную дозу делят на 2-4 введения; длительность курса - минимум 10 дней (не должна превышать 14 дней).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (старше 60 лет):

Суточная доза - 750 мг [1].

При плохой переносимости лечения туберкулеза - суточная доза 750 мг [2].

При бактериальном эндокардите стрептококковой этиологии - по 500 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозу стрептомицина следует уменьшить.

При клиренсе креатинина 50-60 мл/мин - доза не должна превышать 500 мг/сут.

При клиренсе креатинина 40-50 мл/мин - не более 400 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени: данные отсутствуют [1].

Пациенты с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца: начальная доза - 250 мг/сут; при хорошей переносимости дозу увеличивают [1].

Пациенты с массой тела менее 50 кг: при плохой переносимости суточная доза - 750 мг [2].

Дети:

В возрасте до 3 мес: 10 мг/кг/сут.

В возрасте 3-6 мес: 15 мг/кг/сут.

В возрасте 6 мес-2 года: 20 мг/кг/сут.

В возрасте до 13 лет и подростки: 15-20 мг/кг/сут, не более 500 мг/сут для детей до 13 лет и 1 г/сут для подростков.

Максимальные дозы:

- 3-4 года: разовая - 150 мг, суточная - 300 мг.

- 5-6 лет: разовая - 175 мг, суточная - 350 мг.

- 7-9 лет: разовая - 200 мг, суточная - 400 мг.

- 9-14 лет: разовая - 250 мг, суточная - 500 мг.

- старше 14 лет: разовая - 500 мг, суточная - 1 г [1].

Детям до 1 года стрептомицин назначают только по жизненным показаниям [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Риски токсичности увеличиваются прямо пропорционально увеличению длительности терапии стрептомицином.

Симптомы

Токсические реакции: потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, анорексия (снижение аппетита), тошнота, рвота, звон или ощущение заложенности в ушах, нарушение дыхания вплоть до его остановки.

Лечение

Для снятия блокады нервно-мышечной передачи и ее последствий: гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные лекарственные средства; соли ионов кальция; искусственная вентиляция легких; другая симптоматическая и поддерживающая терапия.

Другие нефро- и ототоксические лекарственные средства (другие аминогликозиды, полимиксины, капреомицин)

Риск развития необратимой ототоксичности и нефротоксичности. Механизм: фармакодинамический - аддитивный токсический эффект на слуховой нерв и почечные канальцы. Клиническая значимость: существенная. Одновременное применение не рекомендуется / противопоказано [1][2].

Антимиастенические лекарственные средства

Стрептомицин нарушает нервно-мышечную передачу, снижая эффект антимиастенических препаратов. Механизм: фармакодинамический - антагонизм. Клиническая значимость: умеренная. С осторожностью: у пациентов с миастенией стрептомицин должен применяться с особой осторожностью [1].

Индометацин (внутривенное введение)

Снижение почечного клиренса стрептомицина, повышение его концентрации в крови и увеличение периода полувыведения. Механизм: фармакокинетический. Клиническая значимость: умеренная - риск накопления стрептомицина и усиления его токсичности. При необходимости одновременного применения контролировать концентрацию стрептомицина в крови и функцию почек [1].

Бета-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины)

Синергизм антибактериального действия (бактерицидный эффект в комбинации для лечения эндокардита). Механизм: фармакодинамический - синергизм. Клиническая значимость: рациональная комбинация - применяется в схемах лечения эндокардита. Ограничение: недопустимо смешивание в одном шприце (фармацевтическая несовместимость) [1][2].

Метоксифлуран

Усиление нефро- и ототоксического потенциала стрептомицина. Механизм: фармакодинамический - усиление нефро- и ототоксического действия. Клиническая значимость: существенная. Совместное применение не рекомендуется [1].

Препараты для ингаляционного наркоза (галогенсодержащие углеводороды) и опиоидные анальгетики

Потенцирование нервно-мышечной блокады, вызываемой стрептомицином. Механизм: фармакодинамический - потенцирование нервно-мышечной блокады. Клиническая значимость: существенная. При одновременном применении необходима готовность к устранению нервно-мышечной блокады (антихолинэстеразные средства, соли кальция, ИВЛ) [1][2].

Переливание больших количеств крови с цитратными консервантами

Усиление нервно-мышечной блокады. Механизм: фармакодинамический - цитрат связывает ионы кальция, что может усиливать нервно-мышечную блокаду, вызываемую аминогликозидами. Клиническая значимость: умеренная. При массивных трансфузиях и одновременном применении стрептомицина наблюдать за нервно-мышечной передачей [1].

Другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (недеполяризующие миорелаксанты)

Аддитивная нервно-мышечная блокада. Механизм: фармакодинамический - аддитивная нервно-мышечная блокада. Клиническая значимость: существенная. Совместное применение требует мониторинга нервно-мышечной функции и готовности к устранению блокады [1][2].

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Вероятность развития нефротоксичности выше у пациентов с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или длительном применении (у этой категории пациентов может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

Стрептомицин может маскировать проявления сифилиса; при возможности смешанной инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 месяцев.

Стрептомицин изменяет нормальную флору кишечника с усилением роста Clostridium difficile, в связи с чем могут появиться диарея, боль в животе, повышение температуры, интоксикация, лейкоцитоз. Описанные симптомы могут развиться у пациентов, получающих стрептомицин, а также спустя 1-2 недели после отмены препарата. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника [1].

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов; в подобных случаях необходимо отменить лечение и начать соответствующую терапию.

Недопустимо смешивание в одном шприце с антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами (фармацевтическая несовместимость) [1].

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В случае развития таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость, пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [2].