Спиронолактон (Spironolactone)

Механизм действия. Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком пролонгированного действия, конкурентным антагонистом альдостерона (минералокортикостероидный гормон коры надпочечников). В дистальных отделах почечного канальца спиронолактон препятствует задержке альдостероном натрия и воды и подавляет калийвыводящий эффект альдостерона. Связываясь с рецепторами альдостерона, увеличивает экскрецию ионов натрия, хлора и воды с мочой, уменьшает выведение ионов калия и мочевины, снижает кислотность мочи. Вследствие диуретического эффекта спиронолактон снижает артериальное давление и оказывает антигипертензивное действие. Почечная активность спиронолактона после однократного приёма внутрь достигает максимума через 7 часов и сохраняется не менее 24 часов.

Клиническая эффективность (исследование RALES). Рандомизированное исследование применения альдактона (RALES) — двойное слепое многоцентровое исследование, проведённое с участием 1663 пациентов с фракцией выброса не более 35%, с установленной в течение 6 месяцев до включения в исследование сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA, на момент рандомизации имеющих сердечную недостаточность III–IV класса. Все пациенты принимали петлевые диуретики, 97% — ингибитор АПФ, 78% — дигоксин. Пациенты, имевшие исходное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови более 2,5 мг/дл или исходного содержания калия в сыворотке крови более 5,0 мЭкв/л, не включались в исследование. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу спиронолактона 25 мг один раз в сутки или в группу плацебо. Пациентам, хорошо переносившим препарат в дозе 25 мг/сут, по клиническим показаниям дозу увеличивали до 50 мг/сут. Пациентам, не переносившим препарат в дозе 25 мг/сут, дозу снижали до 25 мг 1 раз в 2 дня. После наблюдения в среднем в течение 24 месяцев исследование RALES было завершено досрочно, поскольку в ходе планового промежуточного анализа было выявлено значимое снижение смертности в группе пациентов, получающих спиронолактон. Спиронолактон снижал риск смерти на 30% по сравнению с плацебо (р < 0,001; 95% ДИ: от 18% до 40%). Кроме того, спиронолактон значимо снижал риск сердечной смерти, прежде всего внезапной сердечной смерти и смерти от прогрессирования сердечной недостаточности, а также риск госпитализации по поводу заболеваний сердца. Изменения стадии по классификации NYHA были более благоприятными в группе спиронолактона. Гинекомастия и боль в груди наблюдались у 10% мужчин, получавших спиронолактон, по сравнению с 1% в группе плацебо (р < 0,001). Частота развития тяжёлой гиперкалиемии была одинаково низкой в обеих группах пациентов.

Антиандрогенный эффект. Спиронолактон обладает антиандрогенным эффектом у человека, что обусловливает ряд нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы (гинекомастия, нарушения менструального цикла).

Всасывание. Спиронолактон быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. При пероральном применении подвергается выраженному эффекту «первого прохождения» через печень с образованием фармакологически активных метаболитов. Одновременный приём пищи увеличивает биодоступность спиронолактона. При приёме в дозе 100 мг/сут в течение 15 дней здоровыми добровольцами после еды время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) и максимальная концентрация (Cmax) спиронолактона составили соответственно 2,6 ч и 80 нг/мл. Для метаболитов 7α-тиометил-спиронолактона и канренона Tmax составило 3,2 ч и 4,3 ч, Cmax — 391 нг/мл и 181 нг/мл соответственно [1][2].

Распределение. Спиронолактон и его метаболиты активно связываются с белками плазмы крови (более чем на 90%). Спиронолактон и его метаболиты проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко [1]. Таблетки: связывание с белками плазмы около 90% [2].

Биотрансформация. Спиронолактон быстро метаболизируется в организме человека с образованием серосодержащих метаболитов (7α-тиометил-спиронолактон, 6β-гидрокси-7α-тиометил-спиронолактон) и метаболитов, не содержащих серу (канренон). Относительная антиминералокортикоидная активность метаболитов по сравнению с исходным веществом составляет соответственно 68%, 33% и 26% [1]. Фармакологически активными метаболитами являются 7α-тиометилспиронолактон и канренон [2].

Выведение. У здоровых добровольцев после приёма в дозе 100 мг/сут в течение 15 дней период полувыведения (T½) неизменного спиронолактона, 7α-тиометил-спиронолактона и канренона составил примерно 1,4 ч, 13,8 ч и 16,5 ч соответственно [1]. По данным другого источника: T½ неизменённого спиронолактона — 1,3 ч, активных метаболитов — от 2,8 до 11,2 ч [2]. Метаболиты выводятся в основном почками; незначительное количество (14–36%) выводится с жёлчью через кишечник [1].

Линейность. В диапазоне от 25 мг до 200 мг существует приблизительно линейная зависимость между однократной дозой спиронолактона и концентрацией канренона в плазме крови. При приёме более высоких доз концентрация канренона становится менее пропорциональной дозе (вероятно, вследствие замедления ферментативного метаболизма спиронолактона) [1].

Особые группы пациентов

• Фармакокинетика спиронолактона у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
• Фармакокинетика у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась; сообщалось об увеличении терминального T½ спиронолактона у пациентов с циррозом печени и асцитом.
• Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась [1].

Применение у взрослых и детей в возрасте от 3 лет (таблетки) [2]; применение у взрослых и детей в возрасте от 3 лет (капсулы) [1].

• Гиперчувствительность к спиронолактону.
• Болезнь Аддисона.
• Гиперкалиемия.
• Гипонатриемия.
• Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ менее 10 мл/мин/1,73 м²), острая почечная недостаточность, анурия.
• ХСН при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² и (или) концентрации креатинина в сыворотке крови более 220 мкмоль/л (> 2,5 мг/дл).
• Совместное применение с эплереноном или другими калийсберегающими диуретиками.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 3 лет (твёрдые лекарственные формы — капсулы) [1].

• Гиперкальциемия.
• Метаболический ацидоз.
• Атриовентрикулярная блокада (гиперкалиемия способствует её усилению).
• Почечная недостаточность (лёгкая и умеренная степень).
• Диабетическая нефропатия.
• Сахарный диабет у пациентов с подтверждённой или подозреваемой хронической почечной недостаточностью.
• Одновременный приём лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию.
• Местная и общая анестезия.
• Пожилой возраст.
• Печёночная недостаточность, цирроз печени.
• Порфирия.
• Дети с артериальной гипертензией и лёгкой почечной недостаточностью (риск гиперкалиемии).

Беременность. Спиронолактон обладает антиандрогенным эффектом у человека. Спиронолактон и его метаболиты проникают через плацентарный барьер. Применение спиронолактона при беременности противопоказано.

Лактация. Метаболиты спиронолактона проникают в грудное молоко. При необходимости применения спиронолактона в период лактации грудное вскармливание следует прекратить и перейти на альтернативные методы кормления ребёнка [1]. В случае необходимости применения спиронолактона следует прервать грудное вскармливание и использовать другой способ кормления ребёнка [2].

При применении препарата в высоких дозах (450 мг/сут) зарегистрировано бесплодие (часто). Данный эффект обусловлен антиандрогенным действием спиронолактона. Специальные исследования влияния на фертильность у людей в инструкциях не приводятся.

Спиронолактон принимают внутрь, после еды. Приём суточной дозы или первой части суточной дозы рекомендуется утром.

Капсулы 25/50/100 мг и таблетки п/п/о 25/50/100 мг (взрослые)

Хроническая сердечная недостаточность — лечение отёков

• Начальная доза: 100 мг/сут (в 1 или 2 приёма). В тяжёлых случаях при недостаточной эффективности доза может быть постепенно увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг.
• Поддерживающая доза: 25–200 мг/сут (в 1 или 2 приёма), подбирается индивидуально. Препарат может применяться одновременно с диуретиком, действующим в проксимальном отделе почечного канальца; в этом случае дозу спиронолактона следует скорректировать.

Хроническая сердечная недостаточность III–IV класса NYHA (ФВ ЛЖ ≤ 35%) — дополнение к стандартной терапии

• Условие начала терапии: содержание калия ≤ 5,0 ммоль/л и концентрация креатинина ≤ 220 мкмоль/л (≤ 2,5 мг/дл) на фоне стандартной терапии.
• Начальная доза: 25 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости и наличии клинических показаний — увеличение до 50 мг/сут. При плохой переносимости или развитии гиперкалиемии — снижение до 25 мг 1 раз в 2 дня.

Артериальная гипертензия

• Начальная доза при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами: 25 мг/сут. Если спустя 2–4 недели АД не достигает целевых значений, доза может быть увеличена в 2 раза. Поддерживающая доза: 25–100 мг/сут. Увеличение суточной дозы более 100 мг не приводит к усилению антигипертензивного действия.
• У пациентов с АГ, получающих препараты, способные вызвать гиперкалиемию (ингибиторы АПФ или АРА II): до начала применения следует оценить содержание калия и креатинина. Не назначать при содержании калия > 5,0 ммоль/л и (или) концентрации креатинина > 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл). В первые 3 месяца — частый мониторинг калия и креатинина.

Цирроз печени с асцитом и/или отёками

• При соотношении Na⁺/K⁺ в моче > 1,0: 100 мг/сут. При соотношении Na⁺/K⁺ в моче < 1,0: 200–400 мг/сут.
• Поддерживающая доза определяется индивидуально.

Нефротический синдром с отёками

• Рекомендуемая доза: 100–200 мг/сут. Спиронолактон не обладает противовоспалительным действием и не оказывает влияния на основной патологический процесс. Применение рекомендуется только при недостаточной эффективности лечения основного заболевания, ограничения приёма жидкости и натрия, а также других диуретиков.

Диагностика первичного гиперальдостеронизма

• Длительный тест: 400 мг/сут в течение 3–4 недель. При достижении коррекции гипокалиемии и АГ — можно предполагать наличие первичного гиперальдостеронизма.
• Короткий тест: 400 мг/сут в течение 4 дней. При увеличении содержания калия в сыворотке во время приёма и снижении после отмены — можно предполагать первичный гиперальдостеронизм.

Лечение первичного гиперальдостеронизма

• При подготовке к хирургическому лечению: 100–400 мг/сут.
• Если операция не показана: долгосрочная поддерживающая терапия в наименьшей эффективной дозе (начальную дозу уменьшать каждые 14 дней). Для снижения выраженности побочных эффектов при длительном применении рекомендуется комбинация с другими диуретиками.

Гипокалиемия. Рекомендуемая доза: 25–100 мг/сут. Назначать только при неэффективности или невозможности применения других способов коррекции содержания калия в крови (препараты калия, другие калийсберегающие средства).

Особые группы пациентов — пожилые. Лечение рекомендуется начинать с наименьшей дозы с постепенным её увеличением. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени и с нарушением функции печени. Принимать во внимание риск развития гиперкалиемии.

Таблетки п/п/о (дети старше 3 лет)

• Начальная доза: 1–3 мг/кг массы тела в сутки (в 2–4 приёма). Поддерживающая доза или при одновременном применении с другими диуретиками: 1–2 мг/кг/сут.
• При применении у детей до 3 лет (только таблетки): таблетки следует измельчить и смешать с жидкостью или кашицеобразной пищей; суспензию использовать немедленно после приготовления [2].

Мониторинг при лечении тяжёлой ХСН. Рекомендуемая частота мониторинга содержания калия и креатинина: через 1 неделю после начала или увеличения дозы, ежемесячно в первые 3 месяца, затем ежеквартально в течение года, далее каждые 6 месяцев. При содержании калия > 5 ммоль/л или креатинина > 350 мкмоль/л (4 мг/дл) — временно или полностью прекратить приём.

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Сонливость, спутанность сознания, тошнота, рвота, головокружение, диарея, макулопапулёзная или эритематозная сыпь. Реже может возникать гиперкалиемия и гипонатриемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени передозировка может привести к печёночной коме.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Проводятся промывание желудка, симптоматическое лечение дегидратации, коррекция артериальной гипотензии и восстановление кислотно-щелочного равновесия. При гиперкалиемии необходимо нормализовать водно-электролитный обмен с помощью калийвыводящих диуретиков, быстрого парентерального введения раствора декстрозы (глюкозы) с инсулином. В тяжёлых случаях проводят гемодиализ.

Калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), блокаторы альдостерона (эплеренон), препараты калия Одновременный приём может привести к развитию тяжёлой гиперкалиемии. Применение богатой калием диеты или калийсодержащих заменителей соли также повышает данный риск. Описаны случаи тяжёлой гиперкалиемии при применении блокаторов альдостерона (в т. ч. эплеренона) в комбинации со спиронолактоном. Рекомендация: применение спиронолактона совместно с эплереноном и другими калийсберегающими диуретиками противопоказано; при назначении ингибиторов АПФ или АРА II — регулярно контролировать содержание калия в крови; при значительном повышении — снизить дозу или отменить спиронолактон.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) Одновременное применение может привести к клинически значимой гиперкалиемии, несмотря на то, что ко-тримоксазол не является препаратом, достоверно вызывающим гиперкалиемию. Рекомендация: контролировать содержание калия в крови.

Другие диуретики (петлевые, тиазидные) Усиление диуреза. Рекомендация: при одновременном применении скорректировать дозу спиронолактона.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус) Могут повышать риск развития гиперкалиемии, вызываемой спиронолактоном. Рекомендация: контролировать содержание калия в крови.

Колестирамин, аммония хлорид Могут повышать риск развития гиперкалиемии и гиперхлоремического метаболического ацидоза. Рекомендация: контролировать уровень электролитов и кислотно-щелочное состояние.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и антипсихотики (нейролептики) Могут усиливать антигипертензивный эффект спиронолактона. Рекомендация: контролировать артериальное давление; при необходимости скорректировать дозу гипотензивных препаратов. ([1]: «нейролептики»; [2]: «антипсихотики».)

Гипотензивные средства Спиронолактон потенцирует действие гипотензивных препаратов; дозу последних при одновременном приёме со спиронолактоном, возможно, потребуется снизить и корректировать в дальнейшем. Поскольку ингибиторы АПФ снижают выработку альдостерона, не следует использовать препараты данной группы совместно со спиронолактоном на постоянной основе, особенно у пациентов с установленным нарушением функции почек. Рекомендация: снизить дозу гипотензивных средств при начале терапии спиронолактоном; при совместном применении с ингибиторами АПФ — по возможности избегать постоянного назначения.

Нитроглицерин, нитраты и другие вазодилататоры Одновременный приём может усиливать антигипертензивный эффект спиронолактона. Рекомендация: контролировать артериальное давление.

Барбитураты и наркотические препараты (опиоиды) Могут потенцировать связанную со спиронолактоном ортостатическую гипотензию. Рекомендация: соблюдать осторожность; предупреждать пациента о риске ортостатической гипотензии.

Прессорные амины (норэпинефрин) Спиронолактон снижает сосудистые реакции на норэпинефрин. Рекомендация: соблюдать осторожность при проведении местной или общей анестезии у пациентов, принимающих спиронолактон.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) У некоторых пациентов приём НПВП может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Одновременное применение НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин, мефенамовая кислота) с калийсберегающими диуретиками может привести к тяжёлой гиперкалиемии. Рекомендация: тщательно контролировать состояние пациента на предмет достижения желаемого диуретического эффекта; контролировать уровень калия.

Глюкокортикостероиды (ГКС) и адренокортикотропный гормон (АКТГ) Может увеличиваться скорость выведения электролитов, в частности может наблюдаться гипокалиемия. Рекомендация: контролировать уровень электролитов при совместном применении.

Дигоксин Спиронолактон может увеличивать период полувыведения дигоксина, что может привести к увеличению его концентрации в сыворотке крови и усилению токсичности. Рекомендация: при начале лечения спиронолактоном может потребоваться снижение дозы дигоксина; тщательно контролировать состояние пациента для предотвращения передозировки или недостаточной дигитализации.

Антипирин Спиронолактон ускоряет метаболизм антипирина. Рекомендация: принимать во внимание при оценке лабораторных показателей с применением антипирина.

Препараты лития Как правило, препараты лития не следует применять совместно с диуретиками. Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсических эффектов. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется; при необходимости — тщательный мониторинг концентрации лития в крови.

Карбеноксолон Может вызывать задержку натрия в организме и, как следствие, снижать эффективность спиронолактона. Рекомендация: избегать одновременного применения.

Карбамазепин При одновременном применении с диуретиками может вызвать клинически значимую гипонатриемию. Рекомендация: контролировать уровень натрия в крови.

Гепарин, низкомолекулярные гепарины Одновременное применение со спиронолактоном может привести к тяжёлой гиперкалиемии. Рекомендация: контролировать содержание калия в крови.

Производные кумарина (антикоагулянты) Спиронолактон снижает эффективность данной группы препаратов. Рекомендация: контролировать МНО/ПТИ; при необходимости скорректировать дозу антикоагулянта.

Аналоги ГнРГ (трипторелин, бусерелин, гонадорелин) Спиронолактон может усиливать действие аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Рекомендация: принимать во внимание при назначении данной комбинации.

Водно-электролитные нарушения. При применении у пациентов с нарушениями функции почек и печени, а также у пациентов пожилого возраста необходим регулярный контроль показателей электролитов сыворотки крови и функции почек. С особой осторожностью применять у пациентов, у которых основное заболевание может провоцировать развитие ацидоза и/или гиперкалиемии (в т. ч. у пациентов с диабетической нефропатией). Помимо гиперкалиемии, спиронолактон может вызывать гипонатриемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипохлоремический алкалоз и гипергликемию. При применении спиронолактона может возникать бессимптомная гиперурикемия и редко — обострение подагры. Прием спиронолактона может вызвать транзиторное повышение азота мочевины крови, особенно на фоне имеющегося нарушения функции почек. Следует периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, мочевой кислоты и глюкозы в крови.

Гиперкалиемия у пациентов с ХСН. У пациентов с ХСН III–IV класса по NYHA гиперкалиемия может привести к смертельному исходу. Не следует применять препарат совместно с другими калийсберегающими диуретиками. У пациентов с содержанием калия в сыворотке выше 3,5 ммоль/л противопоказано применение препаратов калия. При содержании калия > 5 ммоль/л или креатинина > 350 мкмоль/л (4 мг/дл) следует временно или полностью прекратить приём.

Гиперхлоремический метаболический ацидоз. Спиронолактон может вызвать обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз, обычно в сочетании с гиперкалиемией, у некоторых пациентов с декомпенсированным циррозом печени, даже при нормальной функции почек. Следует соблюдать осторожность у пациентов с острыми или тяжёлыми нарушениями функции печени, так как интенсивная мочегонная терапия может привести к развитию печёночной энцефалопатии.

Гинекомастия. Спиронолактон может вызвать гинекомастию. В исследовании RALES (средняя доза 26 мг/сут) примерно у 10% мужчин развилась гинекомастия. Риск гинекомастии увеличивается пропорционально дозе; время от начала лечения до появления — от 1–2 месяцев до более чем одного года. Гинекомастия обычно обратима при отмене препарата.

Порфирия. У пациентов с порфирией спиронолактон следует применять с особой осторожностью, поскольку многие препараты стероидной структуры могут провоцировать обострение порфирии.

Дети. Калийсберегающие диуретики следует с осторожностью применять у детей с артериальной гипертензией и лёгкой почечной недостаточностью в связи с риском развития гиперкалиемии.

У некоторых пациентов наблюдались сонливость и головокружение при применении спиронолактона [1].

В начальном периоде лечения запрещается управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке [2].