Пентоксифиллин (Pentoxifylline)

Механизм действия. Пентоксифиллин является производным диметилксантина. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементах крови. Ингибирование фосфодиэстеразы с последующим увеличением содержания внутриклеточного цАМФ и АТФ обусловливает улучшение способности эритроцитов к деформации и торможение их агрегации [3].

Сердечно-сосудистая система. Пентоксифиллин оказывает слабое миотропное сосудорасширяющее действие, несколько уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды. Обладает слабым положительным инотропным эффектом на сердце. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения. При нарушении мозгового кровообращения улучшает симптоматику. Улучшает снабжение тканей кислородом в зонах нарушенного кровообращения, в частности, в конечностях, центральной нервной системе, и в меньшей степени в почках [4]. Кровь и система гемостаза. Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови и улучшает её реологические свойства (текучесть) за счёт следующих механизмов:

• улучшение нарушенной деформируемости эритроцитов (повышение эластичности мембран эритроцитов) [4];
• уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, антитромботическое действие;
• снижение концентрации (патологически повышенного уровня) фибриногена в плазме крови;
• снижение активности лейкоцитов и уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов [1][2][3][4];
• усиление фибринолиза [4].

Клинические эффекты при окклюзионных заболеваниях периферических артерий. Применение пентоксифиллина при окклюзионных заболеваниях приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновению болей в покое.

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание.

Таблетки кишечнорастворимые и с пролонгированным высвобождением (пероральный путь). После приёма внутрь пентоксифиллин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта [2][4]. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19 ± 13 % ввиду выраженного пресистемного метаболизма [2]. Для пролонгированных форм биодоступность составляет 20–30 % [3].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 400 мг. Пик концентрации пентоксифиллина в плазме крови достигается через 2–3 ч [3]. Пролонгированное высвобождение происходит в течение 10–12 ч, обеспечивая постоянный уровень препарата в крови [3].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 600 мг. Максимальная концентрация пентоксифиллина и его активных метаболитов в плазме крови достигается через 3–4 ч и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 ч [4]. Пролонгированное высвобождение позволяет поддерживать беспиковую концентрацию в плазме крови, что обеспечивает лучшую переносимость.

Распределение. Пентоксифиллин и его метаболиты не связываются с белками плазмы крови [1][2][3]. После внутривенного введения объём распределения составляет 168 л (после 30-минутной инфузии 200 мг), клиренс — приблизительно 4500–5100 мл/мин [1]. Пентоксифиллин проникает в грудное молоко [1][3][4].

Биотрансформация. Пентоксифиллин интенсивно метаболизируется в эритроцитах и печени [1]. Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень [2][4]. Образует до семи метаболитов, из которых два обладают фармакологической активностью [4]:

• Метаболит I — 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантин: его концентрация в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина [1][2][3]. Находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии, поэтому рассматривается вместе с ним как единая активная единица.
• Метаболит V — 1-(3-карбоксипропил)-3,7-диметилксантин: концентрация в плазме в 8 раз превышает концентрацию пентоксифиллина [4].

Элиминация.

Период полувыведения (T½) пентоксифиллина:

• После внутривенного введения — 1,6 ч [1];
• После приёма внутрь — 1,6 ч (исходное вещество) [2]; начальный T½ 0,4–0,8 ч, для метаболитов — 1–1,6 ч [3].

Пентоксифиллин полностью метаболизируется и более чем 90–94 % выводится через почки в форме неконъюгированных водорастворимых метаболитов [1][2][3][4]. Около 4 % выводится с калом [3][4]. Пентоксифиллин в неизменённом виде выводится в следовых количествах [3]. За первые 4 ч выводится до 90 % дозы [4].

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется, что требует коррекции дозы при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин [1][2][3][4].
• Печёночная недостаточность. При нарушении функции печени T½ пентоксифиллина удлиняется, абсолютная биодоступность увеличивается, что требует уменьшения дозы [1][2][3][4].
• Пожилые пациенты. У пожилых пациентов пентоксифиллин выводится медленнее, чем у молодых лиц [3][4]. Может потребоваться уменьшение дозы из-за повышения биодоступности и снижения скорости выведения.

Примечание: источники [1] и [2] применяются у взрослых от 18 лет; источники [3] и [4] — у пациентов старше 18 лет. Источник [3] ограничивает показание при нарушениях периферических артерий стадией IIb по Фонтейну (перемежающаяся хромота) — в случаях, когда невозможно или не показано применение других мер (лечебная ходьба, ангиопластика). Набор показаний для источников [1][2][4] несколько шире.

• Гиперчувствительность к пентоксифиллину, другим производным метилксантина (кофеин, теофиллин, теобромин).
• Массивные кровотечения (риск усиления кровотечения).
• Обширные кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза / кровоизлияние в сетчатку глаза (риск усиления кровотечения).
• Кровоизлияния в головной мозг / острый геморрагический инсульт [1][4].
• Острый инфаркт миокарда [1][2][4]; перенесённый острый инфаркт миокарда [3].
• Возраст от 0 до 18 лет [1] (безопасность и эффективность не установлены [2][3][4]).
• Беременность [1][4] (противопоказана; [2][3] — не рекомендуется / достаточных данных нет).
• Лактация [1][4] (противопоказана; [2][3] — следует прекратить грудное вскармливание).

Только источники [3] и [4]:

• Язвенная болезнь желудка и/или кишечника [3][4].
• Геморрагический диатез [3].
• Тяжёлые сердечные аритмии [3].

Примечание: источники [1] и [4] прямо указывают беременность и лактацию как противопоказания (раздел 4.3); источники [2] и [3] включают их в раздел 4.6 с формулировками «не рекомендуется» или «при необходимости прекратить грудное вскармливание». Источники [3] и [4] указывают язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки как противопоказание (у [1] и [2] это раздел «С осторожностью»).

• Тяжёлые нарушения ритма сердца (риск ухудшения аритмии) [1][2][4].
• Артериальная гипотензия / низкое артериальное давление (риск дальнейшего снижения АД).
• Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или гемодинамически значимые стенозы сосудов головного мозга (высокий риск снижения АД).
• Хроническая сердечная недостаточность.
• Нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — риск кумуляции и повышенный риск НЛР.
• Тяжёлые нарушения функции печени — риск кумуляции и повышенный риск НЛР.
• Недавно перенесённые оперативные вмешательства.
• Повышенный риск развития кровотечений (нарушения в системе свёртывания крови).
• Одновременное применение с антикоагулянтами (в том числе непрямыми — антагонистами витамина К).
• Одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол).
• Одновременное применение с гипогликемическими средствами (инсулин и пероральные гипогликемические препараты).
• Одновременное применение с ципрофлоксацином.
• Одновременное применение с теофиллином.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [1][2][4] (у [3] — противопоказание).
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия [4].
• Системная красная волчанка (СКВ) и другие заболевания соединительной ткани [3].
• Сахарный диабет — повышенный риск гипогликемии [3].
• Перенесённый острый инфаркт миокарда [3] (у [3] указан в разделе «С осторожностью», у остальных — в противопоказаниях).
• Атеросклероз церебральных и/или коронарных сосудов у пациентов с выраженным снижением АД [4].

Беременность.

Источники расходятся в степени ограничений:

• Источники [1] и [4]: применение пентоксифиллина во время беременности противопоказано (раздел 4.3).
• Источник [2]: пентоксифиллин не рекомендуется к применению при беременности (недостаточность данных).
• Источник [3]: из-за отсутствия достаточного количества данных о применении у беременных не рекомендуется применять в период беременности. В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять.

Данные доклинических исследований: пентоксифиллин не оказывал тератогенных или эмбриотоксических эффектов, а также нарушений фертильности или перинатального развития. У крыс смерть плода наблюдалась лишь при очень высоких дозах [3].

Лактация. Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в незначительных количествах [1][2][3][4]. При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание. Источники [1] и [4] относят лактацию к противопоказаниям.

В настоящее время результаты клинических исследований по изучению влияния пентоксифиллина на фертильность отсутствуют [4]. Доклинические исследования нарушений фертильности не выявили [3].

Раствор для инъекций 20 мг/мл [1]:

• Внутривенное введение: обычная доза — 100–600 мг, разведённая в 250 мл или 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора Рингера, 1 или 2 раза в сутки. Скорость: 100 мг вводится не менее 60 минут. Дополнительно к инфузии можно назначать пентоксифиллин внутрь — суммарная суточная доза (в/в + внутрь) не должна превышать 1200 мг.
• В тяжёлых случаях (боли в покое, гангрена, трофические язвы, стадии III–IV по Фонтейну): длительная в/в инфузия 1200 мг в течение 24 ч (два введения по 600 мг, каждое не менее 6 ч). Индивидуальный расчёт: 0,6 мг/кг/ч (для пациента 70 кг — около 1000 мг/сут, для 80 кг — около 1150 мг/сут).
• Внутриартериальное введение: начальная доза — 100 мг в 20–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида; в последующие дни — 200–300 мг в 30–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, скорость 10 мг/мин.
• При поддерживающей терапии переходят на пероральный приём.

Таблетки кишечнорастворимые 100 мг [2]:

• Обычная доза — 100 мг 3 раза в сутки с последующим медленным повышением до 200 мг 2–3 раза в сутки. Максимальная разовая доза — 400 мг. Максимальная суточная доза — 1200 мг.
• Принимать после еды, не разжёвывая, запивая водой.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 400 мг [3]:

• Рекомендуемая доза — 1 таблетка (400 мг) 2 или 3 раза в сутки (800–1200 мг/сут).
• Помимо перорального применения возможно дополнительное парентеральное введение.
• Максимальная разовая доза — 400 мг. Максимальная суточная доза (внутрь + парентерально) — 1200 мг.
• Принимать во время или сразу после еды, проглатывая целиком с большим количеством воды.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 600 мг [4]:

• Обычная доза — 1 таблетка (600 мг) 1 раз в сутки.
• При необходимости доза может быть увеличена до 600 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 1200 мг.
• Принимать внутрь, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости, желательно после еды.

Особые группы пациентов (все формы):

Пожилые пациенты: у пожилых может потребоваться уменьшение дозы ввиду повышения биодоступности и снижения скорости выведения. Источник [3] не устанавливает особых требований по дозированию, однако рекомендует индивидуальный подход.

Почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин):

• Раствор [1]: снизить дозу на 30–50 % в зависимости от переносимости;
• Таблетки 100 мг [2]: возможно снижение до 1–2 таблеток в сутки;
• Таблетки 400 мг [3]: уменьшить до 50–70 % стандартной дозы (не более 800 мг/сут — 2 таблетки/сут);
• Таблетки 600 мг [4]: коррекции дозы не требуется; рекомендованная суточная доза — 600 мг.

Примечание: подход к коррекции дозы при почечной недостаточности различается между источниками: источник [4] (Вазонит 600 мг) не требует коррекции, остальные — рекомендуют снижение дозы.

Печёночная недостаточность (тяжёлая): необходимо уменьшение дозы в зависимости от индивидуальной переносимости (все источники).

Пациенты с низким/нестабильным АД: начало терапии с малых доз с постепенным увеличением.

Дети (0–18 лет): источник [1] — противопоказан; источники [2][3][4] — безопасность и эффективность не установлены, применение не рекомендуется.

Классификация частот НЛР: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Слабость, потливость, тошнота, цианоз, головокружение, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, обморочное состояние, сонливость или возбуждение, потеря сознания, аритмия, гипертермия, арефлексия, тонико-клонические судороги, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота типа «кофейной гущи»), покраснение кожных покровов [1][2][3][4].

Лечение.

• Специфического антидота нет.
• Лечение симптоматическое, направленное на поддержание функции дыхания и артериального давления.
• При первых признаках передозировки (потливость, тошнота, цианоз) немедленно прекращают введение/приём препарата. Обеспечивают более низкое положение головы и верхней части туловища.
• При пероральном приёме (если после передозировки прошло немного времени) — промывание желудка и применение активированного угля [3][4].
• Судорожные припадки купируют введением диазепама.
• При тяжёлых реакциях гиперчувствительности (шоке): уложить пациента на спину с поднятыми ногами, обеспечить проходимость дыхательных путей, подачу кислорода. Показано внутривенное восполнение объёма крови, эпинефрин (адреналин) внутривенно, глюкокортикоиды (например, 250–1000 мг метилпреднизолона внутривенно), антагонисты гистаминовых рецепторов [3]. При необходимости — искусственная вентиляция лёгких и реанимационные мероприятия.

Гипотензивные средства (ингибиторы АПФ, нитраты и другие ЛС с гипотензивным эффектом). Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии. Снижение АД может быть более выраженным.

Антикоагулянты (непрямые — антагонисты витамина К; прямые антикоагулянты; тромболитики; антибиотики — цефалоспорины). Пентоксифиллин может усиливать действие ЛС, влияющих на свёртывающую систему крови. При постмаркетинговом наблюдении — усиление антикоагулянтного действия (риск кровотечений). Требуется контроль МНО.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол). Потенциальный аддитивный эффект, увеличивающий риск кровотечения.

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические препараты). Гипогликемическое действие усиливается. Повышенный риск гипогликемии. Требуется регулярный гликемический контроль.

Циметидин. Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови — риск усиления побочных эффектов.

Теофиллин. У части пациентов — увеличение концентрации теофиллина в крови. Усиление/учащение побочных эффектов теофиллина, риск передозировки [3]. Допустимо с мониторингом концентрации теофиллина.

Ципрофлоксацин. У части пациентов — увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. Учащение и усиление НЛР данной комбинации. Допустимо с мониторингом.

Другие ксантины (кофеин, теобромин и др.). Совместное назначение может приводить к чрезмерному нервному возбуждению. Допустимо с осторожностью.

Кеторолак [1]. Повышается риск кровотечений и/или удлинения протромбинового времени. Совместное назначение нежелательно. Не рекомендовано к совместному применению.

• Лечение следует проводить под контролем артериального давления.
• При первых признаках анафилактических/анафилактоидных реакций лечение пентоксифиллином следует немедленно прекратить.
• У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, назначение больших доз пентоксифиллина может вызвать выраженную гипогликемию — может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств и проведение гликемического контроля.
• При применении одновременно с антикоагулянтами необходим контроль показателей свёртывания крови (МНО).
• У пациентов, перенёсших оперативное вмешательство, необходим регулярный контроль гемоглобина и гематокрита.
• Пациентам с низким и нестабильным АД необходимо уменьшить дозу препарата.
• У пожилых пациентов может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).
• Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.
• Из-за риска развития апластической анемии во время лечения пентоксифиллином необходимо регулярно выполнять контрольные анализы крови [3][4].
• Пациентам с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 30 мл/мин) при приёме пентоксифиллина требуется тщательное врачебное наблюдение. В случае если в период применения препарата у пациентов возникают кровоизлияния в сетчатку глаза — препарат немедленно отменяют [2][4].
• Системная красная волчанка (СКВ) и смешанные заболевания соединительной ткани: повышенный риск симптомов асептического менингита — применять только после тщательной оценки соотношения пользы и риска [3].
• Перед началом лечения необходимо провести адекватное лечение сердечной недостаточности [4].
• При ускоренном опорожнении желудочно-кишечного тракта (приём слабительных, диарея, резекция кишечника) в единичных случаях возможно выделение остатков таблеток — если преждевременное выведение нерегулярно, дополнительных действий не требуется [4].
• Совместимость раствора пентоксифиллина с другими инфузионными растворами следует проверять в каждом конкретном случае; использовать можно только прозрачные растворы [1].

Учитывая возможные побочные эффекты (в первую очередь головокружение), следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, управлении механизмами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.