Метронидазол (Metronidazole)

Метронидазол является противомикробным и противопротозойным средством, производное 5-нитроимидазола.

Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов [3, 4].

• Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.). Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для этих штаммов составляет 0,125–6,25 мкг/мл [3, 4].
• В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу) [4].
• К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергидно с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов [3, 4].
• При наружном применении метронидазол особенно эффективен в отношении папуло-пустулезных воспалительных элементов розацеа. Механизм действия при наружном применении, по-видимому, включает в себя также противовоспалительный эффект [2, 5].

Всасывание. При приеме внутрь метронидазол быстро и почти полностью всасывается (примерно 80 % за 1 час). Прием пищи не влияет на абсорбцию метронидазола. Биодоступность составляет не менее 80 %. После приема внутрь метронидазола в дозе 500 мг его концентрация в плазме крови составляет 10 мкг/мл через 1 час, 13,5 мкг/мл через 3 часа [4]. При внутривенном введении 500 мг метронидазола в течение 20 минут больным с анаэробной инфекцией максимальная концентрация препарата (Cmax) в сыворотке крови через 1 час составляет 35,2 мкг/мл, через 4 часа — 33,9 мкг/мл, через 8 часов — 25,7 мкг/мл; Cmin при последующем введении — 18 мкг/мл [3]. После однократного интравагинального введения 5 г геля средняя максимальная концентрация препарата в сыворотке крови — 237 нг/мл, что составляет 2 % от средней максимальной концентрации метронидазола при приеме внутрь 500 мг. Время достижения максимальной концентрации составляет 6–12 часов после интравагинального применения. После интравагинального введения препарат подвергается системной абсорбции (около 56 %) [1]. Максимальная концентрация метронидазола в плазме крови при наружном применении 1 г геля (крема) на кожу лица составляет в среднем 32,9 нг/мл (диапазон 14,8–54,4 нг/мл) и достигается через 6–24 часа. Максимальная концентрация при наружном применении не превышает 0,5 % средней максимальной концентрации после перорального применения 250 мг метронидазола. При наружном применении концентрация метронидазола в месте нанесения значительно выше, чем в плазме крови [2, 5].

Распределение. Препарат обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко, проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер. Объем распределения: взрослые — примерно 0,55 л/кг, новорожденные — 0,54–0,81 л/кг. Связь с белками плазмы крови — 10–20 %. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после внутривенного введения может значительно превышать концентрацию в плазме крови [3, 4]. Связь с белками плазмы при наружном применении незначительная [2, 5].

Биотрансформация. В организме метаболизируется около 30–60 % метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие. Активность основного метаболита составляет 30 % активности исходного соединения [3, 4].

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) при нормальной функции печени — 8 часов (от 6 до 12 часов), при алкогольном поражении печени — 18 часов (от 10 до 29 часов), у новорожденных, родившихся при сроке беременности 28–30 недель — примерно 75 часов, 32–35 недель — 35 часов, 36–40 недель — 25 часов. Выводится почками 60–80 % (20 % в неизмененном виде), через кишечник — 6–15 % [3]. При приеме внутрь 40–70 % метронидазола выводится почками (в неизмененном виде — около 35 % от принятой дозы). Период полувыведения — 8–10 часов [4].

Особые группы пациентов.

• У пожилых пациентов фармакокинетика метронидазола может изменяться, поэтому может возникнуть необходимость контроля концентрации метронидазола в плазме крови [3].
• При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) у пациентов после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови, в связи с чем дозу препарата следует уменьшить вдвое. Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (T1/2 сокращается до 2,6 часов). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах [3].

Метронидазол метаболизируется в печени медленнее при нарушении функции печени. Вследствие этого метронидазол и его метаболиты могут накапливаться в плазме крови [3].

• Гиперчувствительность к метронидазолу, другим производным нитроимидазола.
• Органические поражения центральной нервной системы (в т.ч. эпилепсия) [1, 3, 4, 6, 7].
• Лейкопения (в т.ч. в анамнезе) [1, 3, 4, 6, 7].
• Нарушение координации движений [1, 4, 6, 7].
• Печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз) [1, 3, 4, 6, 7].
• Беременность [1, 3, 4, 6, 7].
• Период грудного вскармливания [1, 3, 4, 6, 7].
• Детский возраст до 6 лет (таблетки 250 мг) [4].
• Детский возраст до 18 лет (гель вагинальный, таблетки вагинальные, суппозитории вагинальные, гель для наружного применения, крем для наружного применения) [1, 2, 5, 6, 7].

• Почечная/печеночная недостаточность [3, 4, 6].
• Печеночная энцефалопатия [3].
• Острые и хронические заболевания периферической и центральной нервной системы (риск утяжеления неврологической симптоматики) [3, 4, 6].

Беременность. Поскольку метронидазол проходит через плацентарный барьер и его действие на органогенез плода человека неизвестно, применение метронидазола во время беременности противопоказано [3, 4]. Не рекомендуется назначать вагинальные формы метронидазола во время беременности [1, 6].

Лактация. Метронидазол проникает в грудное молоко, достигая в нем концентраций, близких к концентрациям в плазме крови матери. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 12–24 часов после прекращения лечения [3]. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано [4]. При назначении вагинальных форм необходимо прекратить грудное вскармливание [1].

Данные о влиянии метронидазола на фертильность человека в источниках не указаны.

Таблетки 250 мг (взрослые): Внутрь, до или после еды, запивая достаточным количеством воды.

• При кишечном амебиазе — суточная доза 1500 мг (разделенная на 3 приема) в течение 7 дней.
• При острой амебной дизентерии — суточная доза 2250 мг (разделенная на 3 приема).
• При абсцессе печени и других внекишечных формах амебиаза — максимальная суточная доза 2500 мг (разделенная на 3 приема) в течение 3–5 дней, в комбинации с тетрациклиновыми антибиотиками и другими методами терапии.
• Лечение анаэробных инфекций: обычно начинают с внутривенных инфузий с последующим переходом на таблетки — 500 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения до 7 дней.
• Псевдомембранозный колит: 500 мг 3–4 раза в сутки.
• Эрадикация Helicobacter pylori: 500 мг 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии (например, с амоксициллином 2,25 г/сут). Длительность лечения 7 дней.
• Профилактика послеоперационных осложнений: суточная доза 750–1500 мг (разделенная на 3 приема) за 3–4 дня до операции. Через 1–2 дня после операции — 750 мг в сутки в течение 7 дней.
• Трихомониаз у женщин (уретрит и вагинит): однократно 2 г или курсовое лечение по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Трихомониаз у мужчин (уретрит): однократно 2 г или курсовое лечение по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Таблетки 250 мг (дети от 6 до 15 лет):

• При острой амебной дизентерии — суточная доза 500 мг (разделенная на 2 приема).
• При абсцессе печени и других внекишечных формах амебиаза — суточная доза 500 мг (разделенная на 2 приема).

Раствор для инфузий 5 мг/мл (взрослые): Внутривенно, капельно. Скорость введения 5 мл/мин.

• Лечение инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами: в начальной дозе 500–1000 мг, затем по 500 мг каждые 8 часов. Альтернативная схема: начальная доза 15 мг/кг массы тела, поддерживающая доза 7,5 мг/кг каждые 6 часов в течение 3 дней, затем в той же дозе через каждые 12 часов. Курс лечения 7 дней. Максимальная суточная доза — 4 г.
• Профилактика послеоперационных анаэробных осложнений: 15 мг/кг массы тела в виде разовой дозы, инфузия должна быть завершена за 1 час до операции; при необходимости через 6–8 часов и через 12–16 часов после операции — 7,5 мг/кг массы тела. Через 1–2 дня переход на поддерживающую терапию внутрь.
• Псевдомембранозный колит: 500 мг 3–4 раза в сутки.
• Гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori: 500 мг 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии.

Раствор для инфузий 5 мг/мл (дети):

• Дети старше 12 лет: режим дозирования не отличается от взрослых.
• Дети до 12 лет: 7,5 мг/кг массы тела каждые 8 часов в течение 3 дней, затем в той же дозе каждые 12 часов. Курс лечения 7 дней. Новорожденным с гестационным возрастом менее 40 недель необходимо проводить контроль концентрации метронидазола в плазме крови.

Раствор для инфузий 5 мг/мл (пациенты с нарушением функции почек): У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить в 2 раза. Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся при гемодиализе.

Раствор для инфузий 5 мг/мл (пациенты с нарушением функции печени): Метронидазол метаболизируется медленнее при нарушении функции печени. Дозу и интервалы между введением устанавливают в зависимости от степени тяжести поражения печени.

Гель вагинальный 1%: Рекомендуемая доза составляет 5 г (один полный аппликатор) 2 раза в день (утром и вечером). Курс лечения — 5 дней. Интравагинально.

Таблетки вагинальные 500 мг: Трихомонадный вагинит: 1 вагинальная таблетка в сутки в течение 10 дней в сочетании с приемом метронидазола внутрь. Неспецифический вагинит: 1 вагинальная таблетка 2 раза в сутки в течение 7 дней, при необходимости в сочетании с приемом метронидазола внутрь. Лечение метронидазолом не должно продолжаться более 10 дней и повторяться чаще чем 2–3 раза в год. Обязательно одновременное лечение полового партнера метронидазолом внутрь. Интравагинально.

Суппозитории вагинальные 500 мг: Трихомонадный вагинит — 1 суппозиторий в сутки в течение 10 дней. Неспецифический вагинит — 1 суппозиторий 2 раза в сутки в течение 7 дней. Лечение метронидазолом не должно назначаться более 10 дней и повторяться чаще чем 2–3 раза в год. Интравагинально.

Гель для наружного применения 1%: Гель наносят тонким слоем на предварительно очищенные пораженные участки кожи 2 раза в день, утром и вечером, избегая попадания в глаза, на губы и слизистые оболочки носа. Средняя продолжительность лечения составляет 3–4 месяца. При наличии явных признаков эффективности терапии лечение может быть продолжено в течение дополнительных 3–4 месяцев. Наружно.

Крем для наружного применения 1%: Крем наносят тонким слоем на предварительно очищенные пораженные участки кожи два раза в день, утром и вечером, избегая попадания в глаза, на губы и слизистые оболочки носа. Средняя продолжительность лечения составляет 3–4 месяца. Наружно.

Классификация частот: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, <1/10), нечасто (>=1/1000, <1/100), редко (>=1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Тошнота, рвота, атаксия, небольшая дезориентация [3, 4]. Сообщалось о приеме внутрь разовых доз метронидазола до 12 г при суицидальных попытках и случайных передозировках [4]. При применении наружных форм в соответствии с инструкцией передозировка маловероятна [2, 5].

Лечение. Специфического антидота при передозировке метронидазолом не существует. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Метронидазол и его метаболиты хорошо выводятся путем гемодиализа [3, 4].

Дисульфирам. Сообщалось о развитии психотических реакций у пациентов, получавших одновременно метронидазол и дисульфирам. Интервал между применением этих двух лекарственных препаратов должен быть не менее 2 недель [3, 4].

Непрямые антикоагулянты (варфарин). Усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска развития кровотечения, связанного со снижением печеночного метаболизма непрямых антикоагулянтов, что может приводить к удлинению протромбинового времени. В случае одновременного применения метронидазола и непрямых антикоагулянтов требуется более частый контроль протромбинового времени и при необходимости коррекция доз антикоагулянтов [3, 4].

Препараты лития. При одновременном применении метронидазола с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме крови. При одновременном применении следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови [3, 4].

Циклоспорин. При одновременном применении метронидазола с циклоспорином может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения следует контролировать концентрации циклоспорина и креатинина в плазме крови [3, 4].

Циметидин. Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска развития побочных явлений [3, 4]. Рекомендация: при необходимости совместного применения следует контролировать состояние пациента и при появлении побочных реакций рассмотреть вопрос о коррекции дозы метронидазола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин). Одновременное применение метронидазола с лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять выведение метронидазола, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови [3, 4]. Рекомендация: может потребоваться увеличение дозы метронидазола или контроль его эффективности при совместном применении.

Фторурацил. Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, приводя к увеличению его токсичности [3, 4]. Рекомендация: избегать совместного применения. При необходимости — тщательный мониторинг токсичности фторурацила.

Бусульфан. Метронидазол повышает концентрацию бусульфана в плазме крови, что может приводить к развитию тяжелого токсического действия бусульфана [3, 4]. Рекомендация: избегать совместного применения. При необходимости — тщательный мониторинг концентрации бусульфана в плазме крови.

Недеполяризующие миорелаксанты (векурония бромид). Не рекомендуется применять с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид) [3, 4].

Сульфаниламиды. Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола [4]. Рекомендация: совместное применение рационально; дополнительных мер предосторожности не требуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Сообщалось об удлинении интервала QT, особенно при применении метронидазола одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QT [4, 6]. Рекомендация: избегать совместного применения метронидазола с препаратами, удлиняющими интервал QT, или обеспечить мониторинг ЭКГ.

Длительное применение. Следует тщательно взвешивать показания для длительного применения метронидазола (более 10 дней) и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. Если при наличии строгих показаний препарат применяется более длительно, чем это обычно рекомендуется, то лечение следует проводить под контролем гематологических показателей (особенно лейкоцитов) и побочных реакций, таких как периферическая или центральная нейропатия, проявляющихся парестезиями, атаксией, головокружением, вертиго, судорогами, при появлении которых лечение должно быть прекращено [3, 4].

Синдром Коккейна. Сообщалось о развитии тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с синдромом Коккейна при лечении метронидазолом для системного применения. Данной категории пациентов метронидазол следует назначать только после тщательной оценки отношения «польза — риск» и только в случае отсутствия альтернативного лечения. Исследования функции печени следует проводить перед началом лечения, во время терапии и после ее окончания до тех пор, пока показатели функций печени не достигнут нормальных значений [3].

Тяжелые буллезные кожные реакции. Сообщалось о случаях тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или острый генерализованный экзантематозный пустулез, после применения метронидазола. При развитии симптомов или признаков данных заболеваний лечение метронидазолом должно быть немедленно прекращено [3, 4].

Психические нарушения. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей с депрессией или без нее во время лечения метронидазолом. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и незамедлительно обратиться к лечащему врачу в случае возникновения психических нарушений [4, 6].

Ложноположительный тест Нельсона. Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона [3, 4].

Мутагенность и канцерогенность. Необходимо тщательно обосновывать длительное применение метронидазола из-за возможной мутагенности и канцерогенности [1, 4, 6].

Трихомониаз. При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Не следует прекращать лечение во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации [4, 6].

Латексные изделия. Одновременное использование партнерами вагинальных форм метронидазола и презерватива или диафрагмы может повысить риск разрыва латекса [1, 6].

Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов фармакокинетика метронидазола может изменяться, поэтому может возникнуть необходимость контроля концентрации метронидазола в плазме крови [3].

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточную дозу препарата следует уменьшить в 2 раза [3].

Пациенты с нарушениями функции печени. Метронидазол метаболизируется медленнее при нарушении функции печени; дозу и интервалы между введением устанавливают в зависимости от степени тяжести поражения печени [3].

Наружное применение. При наружном применении следует избегать попадания геля или крема в глаза, на губы и слизистые оболочки носа. При появлении раздражения кожи следует уменьшить частоту нанесения или временно прекратить применение [2, 5].

Учитывая риск развития таких побочных реакций, как спутанность сознания, головокружение, вертиго, галлюцинации, нарушения зрения, рекомендуется во время лечения воздерживаться от управления автомобилем, от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [3, 4].