Метотрексат (Methotrexate)

Механизм действия. Метотрексат — противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, аналог фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту — переносчик одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных, а также тимидилата. Тормозит синтез и репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазу клеточного цикла) [1,2,3,4,5]. Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда пролиферация злокачественных тканей выше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может приводить к подавлению роста злокачественных образований без необратимого повреждения нормальной ткани [5]. После метаболизма метотрексат образует фармакологически активную полиглутаминовую форму, которая также ингибирует дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина [5]. Механизм действия при ревматоидном артрите окончательно не установлен; предполагается, что он обусловлен иммуносупрессивными свойствами метотрексата. У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата уменьшает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность) [5]. При псориазе скорость пролиферации кератиноцитов в псориатических бляшках повышена по сравнению с нормальной пролиферацией клеток кожи; это различие лежит в основе применения метотрексата для лечения псориаза [5].

Всасывание. Всасывание при пероральном приёме зависит от дозы; средняя биодоступность — 60 %. Всасывание снижается при приёме в дозах, превышающих 80 мг/м², что, возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 до 95 %. Время достижения максимальной концентрации при пероральном приёме — 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме [5].

Распределение. Связь с белками плазмы — 50 %, преимущественно с альбумином. При приёме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко. Метотрексат кумулирует в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов и может задерживаться в этих органах в течение нескольких недель или месяцев [5].

Биотрансформация. После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой; основная часть метаболизируется в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина [5].

Элиминация. Период полувыведения у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м², в начальной фазе составляет 2–4 ч, в конечной фазе — 3–10 ч при применении малых доз и 8–15 ч при применении больших доз. Почечная экскреция — основной путь выведения, зависит от дозы и способа введения: от 80 до 90 % выводится в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % введённой дозы) выделяется с желчью с последующей реабсорбцией в кишечнике [5].

Особые группы. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены. Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение слабых органических кислот (подвергающихся канальцевой секреции) могут существенно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке. У детей биодоступность варьирует от 23 до 95 %, период полувыведения составляет 0,7–5,8 ч [5].

• Гиперчувствительность к метотрексату.
• Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин; для концентрата для инфузий — менее 60 мл/мин) [1,5].
• Тяжёлое нарушение функции печени (билирубин в сыворотке крови более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л)).
• Нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия).
• Тяжёлые острые и хронические инфекционные заболевания (туберкулёз, ВИЧ-инфекция).
• Чрезмерное употребление этанола (злоупотребление алкоголем).
• Синдром иммунодефицита.
• Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами.
• Изъязвление слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта в активной фазе.
• Одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой [1].
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты пожилого возраста (снижение функции печени и почек, низкий резерв фолатов).
• Нарушение функции почек и печени.
• Накопление жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит) — удлинение периода полувыведения.
• Инсулин-зависимый сахарный диабет (риск цирроза печени без предшествующего повышения трансаминаз).
• Предшествующая или сопутствующая лучевая терапия и терапия гематотоксичными препаратами.
• Дегидратация (потенцирование токсического действия).
• Неактивные хронические инфекции (опоясывающий герпес, туберкулёз) — риск реактивации.
• Хронический вирусный гепатит B или C — риск реактивации.

Беременность. Метотрексат противопоказан при беременности. Имеются данные о повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые пороки развития, пороки центральной нервной системы и врождённые аномалии развития конечностей) у людей. Метотрексат является мощным тератогенным веществом для человека. Спонтанные аборты описаны у 42,5 % беременных, получавших метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), тяжёлые пороки развития — в 6,6 % случаев рождения живых детей. До начала лечения необходимо достоверно исключить беременность. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его завершения [4,5].

Лактация. Метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсическое действие на ребёнка, поэтому кормление грудью во время лечения запрещено. Если терапия метотрексатом необходима в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения [4,5].

Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению фертильности. Сообщалось о развитии олигоспермии, менструальной дисфункции и аменореи у пациентов, принимавших метотрексат. Эти эффекты, по-видимому, обратимы после отмены терапии. Поскольку метотрексат обладает генотоксическим действием, всем планирующим беременность женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения ввиду риска необратимого бесплодия [4,5].

Метотрексат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата. При лечении ревматоидного артрита, ювенильного артрита, псориаза и псориатического артрита метотрексат применяют только 1 раз в неделю; ошибки дозирования могут приводить к серьёзным нежелательным реакциям, включая летальный исход.

Таблетки (онкология) [5]: дозы и схемы лечения значительно варьируют. Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза — 15 мг/м² 2 раза в неделю. Неходжкинские лимфомы — по 15–20 мг/м² 2 раза в неделю или по 7,5 мг/м² ежедневно в течение 5 дней. Трофобластические опухоли — 15–30 мг внутрь ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель. Грибовидный микоз — по 5–50 мг 1 раз в неделю. Способ применения: внутрь, за 1 ч перед или через 1,5–2 ч после приёма пищи, не разжёвывая.

Таблетки (ревматоидный артрит) [5]: начальная доза 7,5 мг 1 раз в неделю; при отсутствии ответа после 6–8 недель дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю; оптимальная доза 7,5–15 мг, не более 20 мг в неделю.

Таблетки (псориаз) [5]: 7,5–25 мг 1 раз в неделю или разделённая на 3 приёма с интервалом 12 ч недельная доза.

Раствор для подкожного введения 50 мг/мл [4]: при ревматоидном артрите — начальная доза 7,5 мг 1 раз в неделю, повышение по 2,5 мг в неделю, как правило не более 25 мг. При псориазе и псориатическом артрите — начальная доза 7,5 мг 1 раз в неделю, не более 25–30 мг в неделю. Применяют подкожно; интегрированная в шприц игла предназначена только для подкожного введения.

Раствор для инъекций 10 мг/мл [3] и лиофилизат [2]: трофобластические опухоли — 15–30 мг/сут 5 дней; солидные опухоли — 30–40 мг/м² 1 раз в неделю; лейкозы и лимфомы — 200–500 мг/м² 1 раз в 2–4 недели; нейролейкемия — 12 мг/м² интратекально 1–2 раза в неделю; грибовидный микоз — 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю. Препарат вводится внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально; дозы свыше 100 мг/м² вводят только внутривенно капельно. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации не более 1 мг/мл.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/мл [1]: острые лейкозы и неходжкинские лимфомы — 200–500 мг/м² внутривенной инфузией 1 раз в 2–4 недели; высокодозная терапия — 1–12 г/м² в виде 3–24-часовой внутривенной инфузии каждые 1–3 недели с обязательным последующим введением кальция фолината. Применяется только внутривенно.

Особые группы: при нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина; при клиренсе менее 30 мл/мин метотрексат не применяют. Пожилым пациентам и пациентам с нарушением функции печени дозу снижают.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, изъязвления и кровотечения в ЖКТ. В некоторых случаях симптомы токсичности отсутствуют. Имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки (с развитием сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии) [5].

Лечение. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат, нейтрализующий неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позднее чем через 4–5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, и продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке ниже 10 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рН более 7). Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминацию метотрексата; эффективный клиренс обеспечивает интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов [5].

Гепатотоксичные лекарственные средства. Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает при сопутствующем применении других гепатотоксичных препаратов (азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). Рекомендация: избегать совместного применения без явной необходимости; при назначении обеспечить тщательный контроль активности «печёночных» ферментов и показателей крови. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением [5].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и салицилаты. НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут увеличивать его токсичность. НПВП не следует применять перед или во время лечения высокими дозами метотрексата; сообщалось о тяжёлых нежелательных реакциях, в том числе с летальным исходом [5]. Рекомендация: НПВП не применять перед или во время лечения высокими дозами метотрексата; при наличии факторов риска (нарушение функции почек) совместное применение не рекомендуется; при сочетании с низкими дозами контролировать картину крови и функцию почек.

Препараты, снижающие почечный клиренс метотрексата. Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды, сульфонамиды, пробенецид, слабые органические кислоты (петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут снижать почечный клиренс и замедлять элиминацию метотрексата, повышая его концентрацию и токсичность [5]. Рекомендация: при необходимости совместного применения контролировать концентрацию метотрексата, картину периферической крови и функцию почек; рассмотреть коррекцию дозы.

Ингибиторы протонной помпы. При совместном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) почечная элиминация метотрексата может задерживаться; совместное применение с высокими дозами метотрексата следует исключить, особенно при почечной недостаточности [5].

Антагонисты фолатов и гематотоксичные препараты. Препараты, вызывающие дефицит фолатов (сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол), а также производные амидопирина, фенитоин, цитостатики, хлорамфеникол, пириметамин усиливают миелосупрессивное действие метотрексата; описано развитие панцитопении [5]. Рекомендация: учитывать возможность тяжёлого нарушения функции кроветворения; применять с особой осторожностью при имеющемся дефиците фолиевой кислоты.

Препараты фолиевой и фолиниевой кислоты. Препараты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоту (в том числе поливитамины), могут снижать эффективность терапии метотрексатом, но одновременно снижают его токсическое действие [5]. Рекомендация: применение фолиевой/фолиниевой кислоты возможно для снижения токсичности; перед назначением проверить концентрацию витамина B₁₂.

Противоподагрические средства. Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови; при сопутствующей гиперурикемии и подагре может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств; предпочтительно применять аллопуринол [5].

Живые вакцины. Метотрексат снижает иммунный ответ на вакцинацию; во время лечения не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами [5].

Токсичность. Учитывая возможность развития тяжёлых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных реакций. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия [5].

Мониторинг. Перед началом лечения и в процессе терапии необходимо проводить клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печёночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина и мочевой кислоты в плазме, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина, креатинин плазмы), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки [5].

Угнетение костномозгового кроветворения. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение немедленно прекращают [5].

Гепатотоксичность. На фоне продолжительного применения возможно развитие острого гепатита и хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). При тяжёлых формах псориаза в ряде случаев показана биопсия печени [5].

Поражение лёгких. Появление сухого непродуктивного кашля, неспецифического пневмонита может свидетельствовать о потенциально опасном поражении лёгких; препарат следует отменить [5].

Вакцинация. Вследствие иммунодепрессивного действия необходим отказ от иммунизации живыми вакцинами во время лечения и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приёма [5].

Геморрагический энтерит. При появлении стоматита, диареи, кровохарканья, мелены или примеси крови в стуле препарат немедленно отменяют ввиду риска геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника [5].

Лейкоэнцефалопатия. Описаны случаи лейкоэнцефалопатии, в том числе прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (с возможным летальным исходом) [5].

Из-за вероятности проявления нежелательных реакций, таких как повышенная утомляемость, сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Эти эффекты могут усиливаться при совместном употреблении алкоголя. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [5].