Метотрексат (Methotrexate)

Ингибитор дегидрофолатредуктазы, которая превращает дегидрофолиевую в тетрагидрофолиевую кислоту, являющуюся донором одноуглеродных групп в реакции синтеза тимидалата и пуриновых нуклеотидов, участвующих в синтезе ДНК. Внутри клеток метотрексат путем полиглутамирования превращается в активные метаболиты, которые ингибируют фолатзависимые ферменты: 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АКАИР) транс-амилазу и тимидилатсинтетазу. Противоопухолевая активность определяется нарушением синтеза фолатов.

Фолиевая кислота необходима для синтеза de novo пуриновых и пиримидовых оснований. Подавляет клеточный митоз, синтез и репарацию ДНК. Проявляет активность в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, так обладает S-фазовой специфичностью. Тормозит рост злокачественных новообразований. Проявляет тропизм к клеткам опухолей костного мозга, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря, эмбриона.

Применение метотрексата для лечения ревматоидного артрита обусловлено влиянием на метаболизм пуринов, угнетением активности Т- и В-лимфоцитов, угнетением связывания ИЛ 1 с мембранными рецепторами, повышением чувствительности CD95 активированных Т клеток, что приводит к развитию апоптоза.

После приема внутрь натощак до 60% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь, через 30-60 мин - при внутримышечном введении. Связь с белками плазмы составляет около 50%.

Терапевтический эффект развивается после начала приема. Метаболизм в печени до активных полиглутаминов, сохраняющихся в тканях в течение нескольких месяцев.

Период полувыведения составляет 3-10 ч. Элиминация почками после однократного введения в течение 24 ч в неизмененном виде, около 10% элиминируется с фекалиями.

Применяется при остром лимфолейкозе, раке кожи, трофобластической болезни, раке почечной лоханки и мочеточников, раке пищевода, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке полового члена, медуллобластоме, ринобластоме, лимфогранулематозе. Используется для терапии тяжелых форм псориаза и ревматоидного артрита.

Лейкопения, тромбоцитопения, иммунодефицитные состояния, тяжелые нарушения функций печени и почек.

Индивидуальная непереносимость.

Язвы полости рта и желудочно-кишечного тракта, подагра, инфекционные заболевания, детский и пожилой возраст.

Рекомендации по FDA - категория Х. Обладает тератогенным действием, противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение у детей

Внутрь или внутримышечно по 20-40 мг/м² еженедельно.

Взрослые

Внутрь перед едой: начальная доза - 2,5-5 мг с постепенным увеличением до 7,5-25 мг/нед.

Внутривенно: 1000-1200 мг/м² в течение 1-6 ч. Повторная инфузия проводится через 1-3 нед.

При псориазе: внутрь по 10-50 мг один раз в неделю.

При ревматоидном артрите: по 5-15 мг внутримышечно один раз в неделю.

Высшая суточная доза: 1200 мг/м².

Высшая разовая доза: 1200 мг/м².

Центральная и периферическая нервная система: утомляемость, головокружение, афазия, судороги.

Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Пищеварительная система: язвенный стоматит, анорексия, тошнота, редко - мелена, диарея, панкреатит, жировая дистрофия печени.

Мочевыделительная система: гематурия, цистит.

Репродуктивная система: олигоспермия, снижение либидо, нарушения менструального цикла, импотенция.

Аллергические реакции.

Симтомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: введение кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Гемодиализ.

Усиление токсических эффектов отмечается при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, барбитуратами, кортикостероидами, сульфаниламидами, тетрациклинами, парааминогиппуровой и парааминобензойной кислотой, пробенецидом, хлорамфениколом.

Снижается эффективность при приеме фолиевой кислоты и ее производных.

Происходит блокирование метотрексата аспарагиназой при одновременном применении.

Снижает всасывание препарата с одновременным приемом неомицина.

Сочетание с живыми вирусными вакцинами приводит к интенсификации репликации вакцинного вируса и усилению побочных эффектов вакцинации.

Усиливает действие кумариновых и индандионовых антикоагулянтов.

Несовместим с окисью азота, так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии.

Лицам репродуктивного возраста рекомендуется пользоваться надежными противозачаточными средствами при лечении метотрексатом и в течение трех месяцев после окончания терапии.