Меропенем (Meropenem)

Антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения. Относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется:

• высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий;
• высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз;
• значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).

Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Фармакодинамические параметры чувствительности

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Пороговые значения МИК (по принятым в ЕС данным):

Примечания: для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите порог чувствительности - 0,25 мг/л. Значения для Neisseria meningitidis используются только при менингите. Тест чувствительности для Enterococcus не рекомендован.

Спектр антибактериальной активности

Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (промежуточная чувствительность), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы B, Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы А.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium (промежуточная чувствительность).

Грамотрицательные аэробы: Род Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему. Применение при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.

Механизмы резистентности

Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из следующих механизмов резистентности:

• нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов;
• уменьшение сродства к целевым ПСБ;
• активация механизмов эффлюкса;
• продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.

Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. При лечении тяжелых инфекций желательно наличие актуальной информации о резистентности в конкретном регионе.

Абсорбция

Внутривенное введение в течение 30 мин меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации (C_max) в плазме крови, равной примерно: 11 мкг/мл для дозы 250 мг; 23 мкг/мл для дозы 500 мг; 49 мкг/мл для дозы 1000 мг.

В отношении C_max и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы: отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2000 мг.

Внутривенная болюсная инъекция в течение 5 мин приводит к C_max в плазме, равной примерно: 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1000 мг.

Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Продленная инфузия (фармакодинамические параметры)

При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев значение %Т>МИК (МИК = 4 мкг/мл) составило 30% для дозы 500 мг и 58% для дозы 2000 мг. При введении методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов %Т>МИК увеличился до 43% (для 500 мг) и до 73% (для 2000 мг). Болюсное введение 1000 мг в течение 10 мин обеспечивало %Т>МИК 42% по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии.

Распределение

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

Связывание с белками плазмы - примерно 2%. Взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из белков плазмы, не предполагается.

Биотрансформация

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Выведение

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1000 мг каждые 6 часов кумуляции меропенема в плазме крови и в моче не наблюдалось.

Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек - примерно 1 час. У детей до 2 лет - приблизительно 1,5-2,3 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. Необходима коррекция дозы. Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом, приблизительно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность: патологические изменения функции печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Пожилые пациенты: снижение клиренса меропенема, коррелирующее с возрастным снижением клиренса креатинина.

Дети: фармакокинетика сходная с взрослыми; в диапазоне доз 10–40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

• Пневмония, включая нозокомиальную.
• Инфекции мочевыводящей системы.
• Инфекции брюшной полости (перитонит).
• Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит и др.).
• Инфекции кожи и ее структур.
• Менингит.
• Септицемия.
• Эмпирическая терапия взрослых с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении (в монотерапии или в комбинации с противовирусными/противогрибковыми препаратами).
• Лечение муковисцидоза и хронических инфекций нижних дыхательных путей (в монотерапии или в комбинации с другими антибактериальными препаратами; эрадикация микроорганизмов не всегда подтверждена).

• Гиперчувствительность к меропенему, другим препаратам группы карбапенемов.
• Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам).

• Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами.
• Пациенты с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающие колитами (риск псевдомембранозного колита).
• Пациенты со сниженным порогом судорожной готовности (нечасто наблюдались судороги при применении карбапенемов).
• Пациенты с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам) - возможны перекрестные аллергические реакции.
• Пациенты с заболеваниями печени - необходим тщательный контроль активности трансаминаз и концентрации билирубина.
• Применение в режиме монотерапии у пациентов в критическом состоянии с инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, или при подозрении на нее.
• При рабдомиолизе.

Категория действия на плод по FDA - B.

Беременность

Безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Меропенем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.

Лактация

Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меропенем не следует применять в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата.

Данные о влиянии меропенема на фертильность у человека в источниках не указаны. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.

Доза и продолжительность терапии устанавливаются в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Взрослые

Рекомендуемые дозы:

• 500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций (в том числе эндометрита), инфекций кожи и структур кожи.
• 1000 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.
• 2000 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении менингита.
• До 2000 мг каждые 8 часов при инфекциях, вызванных менее чувствительными возбудителями (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях.

Безопасность применения дозы 2000 мг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Дети от 3 месяцев до 12 лет, масса тела до 50 кг

Рекомендуемая доза - 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

При менингите: 40 мг/кг каждые 8 часов.

При инфекциях, вызванных менее чувствительными возбудителями, или при очень тяжелых инфекциях: до 40 мг/кг каждые 8 часов.

Безопасность дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Дети с массой тела более 50 кг: применяются дозы для взрослых.

Дети от 0 до 3 месяцев: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Нет опыта применения у детей с нарушениями функции печени и почек.

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена:

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется вводить препарат по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови. Данных об опыте применения меропенема у пациентов на перитонеальном диализе нет.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы не требуется. У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется тщательный контроль активности трансаминаз и концентрации билирубина.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечание

Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также о случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

Нежелательные реакции сердечно-сосудистые, нервно-психические и ряд других: причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена. Наблюдались в исследовании, включавшем 2904 иммунокомпетентных взрослых пациентов.

Синдром Коуниса (острый коронарный синдром, связанный с аллергической реакцией) отмечался при применении других бета-лактамных антибиотиков [2].

Симптомы

Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Ограниченный постмаркетинговый опыт показывает, что, если нежелательные явления возникают после передозировки, они соответствуют профилю нежелательных явлений, описанному в разделе 19, и, как правило, имеют легкую степень тяжести и исчезают при отмене препарата или снижении дозы [1].

Лечение

Лечение симптоматическое. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Пробенецид

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется.

Рекомендация: избегать совместного применения.

Препараты вальпроевой кислоты

Совместное применение карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% через 2 дня терапии. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты совместное применение меропенема и препаратов вальпроевой кислоты не рекомендуется.

Рекомендация: избегать совместного применения; при невозможности - усиленный контроль концентрации вальпроевой кислоты и коррекция терапии.

Непрямые (пероральные) антикоагулянты

Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном применении непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента.

Рекомендация: во время совместного применения антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения - частый мониторинг МНО.

Реакции гиперчувствительности

Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе с летальным исходом). Перед началом терапии необходимо тщательно опросить пациента об аллергических реакциях к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. При возникновении аллергической реакции - прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS синдром, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез наблюдались у пациентов, получавших терапию меропенемом. При появлении признаков и симптомов таких реакций - незамедлительно отменить терапию и рассмотреть альтернативное лечение.

Псевдомембранозный колит

В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдалось развитие псевдомембранозного колита (от легких до угрожающих жизни форм). При возникновении диареи - помнить о возможности псевдомембранозного колита; при его развитии - отменить меропенем. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Судороги

На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.

Контроль функции печени

Применение у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина. При подозрении на лекарственное поражение печени - мониторинг функции печени; при лекарственном поражении печени тяжелой степени - рассмотреть прекращение лечения [2].

Рабдомиолиз

При применении меропенема сообщалось о случаях рабдомиолиза. При появлении признаков или симптомов - отменить терапию и начать соответствующее лечение [2].

Резистентность

Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. При применении меропенема в монотерапии у пациентов с Pseudomonas aeruginosa - регулярное проведение теста на чувствительность. При сомнительной эффективности из-за резистентности - консультация у специалиста. Применение при MRSA-инфекциях не рекомендуется.

Суперинфекция

Как и при применении других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов; необходимо постоянное наблюдение за пациентом.

Применение в педиатрии

Опыта применения у детей с нейтропенией или с первичным/вторичным иммунодефицитом нет.

Исследований влияния меропенема на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при применении меропенема могут наблюдаться головная боль, парестезия и судороги.