Кальция тринатрия пентетат (Calcii trinatrii pentetas)

Кальция тринатрия пентетат образует стабильные мало диссоциирующие комплексы (хелаты) путём замещения ионов кальция на ионы радиоактивных металлов с большей степенью сродства, которые затем выводятся с мочой посредством клубочковой фильтрации. Кальция тринатрия пентетат формирует хелаты с плутонием и америцием, а также другими трансурановыми элементами в русле крови, межклеточной жидкости и мягких тканях. Ингаляционное введение препарата, предположительно, способствует снижению системной абсорбции радиоактивных изотопов посредством выделения их хелатных комплексов с мокротой [1]. Кальция тринатрия пентетат ускоряет выведение из организма изотопов плутония, америция, кюрия с максимальной эффективностью в течение первых 24 часов после радиоактивного отравления [1]. Кальция тринатрия пентетат не оказывает заметного влияния на выведение урана и нептуния, а также полония, радия, радиоактивного изотопа стронция. Кальция тринатрия пентетат не связывает радиоактивный йод [1]. Эффективность хелатирования снижается со временем после радиоактивного заражения, так как трансурановые элементы активно проникают в ткани. Поэтому лечение должно быть начато как можно скорее после внутреннего радиоактивного заражения [1]. Кальция тринатрия пентетат также ускоряет выведение из организма иттрия, церия, цинка, кадмия, кобальта, марганца и свинца, в том числе их радиоактивных изотопов. Кальция тринатрия пентетат связывает магний [1].

Всасывание. Абсорбция кальция тринатрия пентетата в желудочно-кишечном тракте незначительна. При ингаляционном способе введения в плазму поступает около 20 % от введённого препарата [1].

Распределение. После внутривенного введения кальция тринатрия пентетат быстро распределяется во внеклеточном жидкостном пространстве, не проникая внутрь эритроцитов или других клеток. Удержание вещества в плазме крови длится до 7 часов и описывается комбинацией трёх экспоненциальных участков с периодами полувыведения 1,4 мин, 14,5 мин и 94,4 мин (при исследовании ¹⁴С радиомеченого вещества). Связывание почечной паренхимой незначительное или отсутствует. Аккумуляции в каких-либо органах не обнаружено [1].

Биотрансформация. Кальция тринатрия пентетат в организме подвергается метаболизму в незначительном количестве [1].

Элиминация. Кальция тринатрия пентетат, а также его радиоактивные хелаты, выводятся в основном почками по механизму клубочковой фильтрации (наличие канальцевой секреции не подтверждено). Основное количество вещества покидает плазму крови уже в течение нескольких часов. После внутривенного введения радиомеченого (¹⁴С) кальция тринатрия пентетата общей дозой в 750 кБк в течение 24 часов с мочой было выделено более 99 % введённой дозы; в этом исследовании не было обнаружено следов радиоактивности ни в пробах кала, ни в выдыхаемом воздухе. С калом выделяется незначительная часть радиоактивных хелатов (менее 3 % общей выделенной радиоактивности). Элиминация радиоизотопов сходна при внутривенном и ингаляционном путях введения, а также их комбинации [1].

Особые группы. Почечная недостаточность, снижая скорость элиминации кальция тринатрия пентетата, может увеличивать длительность его экспозиции в плазме крови и, соответственно, период полувыведения [1].

• При установленном или подозреваемом отравлении изотопами плутония, америция или кюрия для увеличения скорости их элиминации (Раствор для внутривенного введения и ингаляций)
• При терапии острых и хронических отравлений иттрием, церием, цинком, кадмием, кобальтом, марганцем, свинцом и смесью продуктов деления урана (Раствор для внутривенного введения и ингаляций)
• Для выявления носительства указанных элементов и их радиоизотопов (Раствор для внутривенного введения и ингаляций)

• Гиперчувствительность к кальция тринатрия пентетату.

• У пациентов с тяжёлым гемохроматозом.
• У пациентов с бронхиальной астмой (ингаляционное введение может быть связано с обострением астмы).

Беременность. Нет данных по применению кальция тринатрия пентетата во время беременности у человека для оценки влияния на внутриутробное развитие. Судя по механизму действия (опосредованное препаратом истощение эндогенных депо цинка), нельзя исключить вероятность тератогенного эффекта как после однократного, так и многократного применения. Имеются доклинические данные по тератогенному эффекту. Лечение беременных женщин предпочтительно начинать с цинка тринатрия пентетата, за исключением случаев сильной радиоактивной контаминации или необходимости хелатной терапии в отсутствие цинка тринатрия пентетата. Риск для матери и плода от радиационно-индуцированной токсичности должен превосходить таковой от применения препарата. Однократное применение должно обязательно сопровождаться приёмом витаминно-минерального комплекса, содержащего цинк [1].

Лактация. Радиоактивные элементы выделяются с грудным молоком, поэтому женщины с отравлением радиоактивными элементами должны прекратить грудное вскармливание [1].

Судя по механизму действия (опосредованное препаратом истощение эндогенных депо цинка, являющегося важным микроэлементом, вовлечённым в синтез нуклеиновых кислот), нельзя исключить неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию. Минеральная или витаминно-минеральная поддержка с содержанием цинка необходима в качестве сопутствующей терапии [1].

Раствор для внутривенного введения и ингаляций (взрослые): хелатирующая терапия наиболее эффективна при введении в течение первых 24 часов после отравления и должна быть начата как можно скорее. Начальная доза для взрослых вводится однократно внутривенно и составляет 1 г. Рекомендованная поддерживающая доза для взрослых составляет 1 г в сутки ежедневно. После введения начальной дозы на следующий день, если показана дополнительная хелатирующая терапия, более предпочтительно продолжать лечение цинка тринатрия пентетатом; при его недоступности терапия может быть продолжена кальция тринатрия пентетатом с назначением минеральной поддержки препаратами, содержащими цинк. Длительность терапии зависит от общей дозы радиационного заражения и индивидуального отклика на лечение [1].

Раствор для внутривенного введения и ингаляций (для выявления носительства): препарат применяют в терапевтических дозах (250 мг) ежедневно в течение 3 дней с обязательным исследованием мочи на содержание элементов после предварительного трёхдневного контрольного (фонового) исследования [1].

Раствор для внутривенного введения и ингаляций (дети младше 12 лет): начальная доза вводится однократно внутривенно и составляет 14 мг/кг; рекомендованная поддерживающая доза составляет 14 мг/кг; максимальная суточная доза составляет 1 г. Безопасность и эффективность ингаляционного пути введения у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [1].

Раствор для внутривенного введения и ингаляций (дети старше 12 лет): режим дозирования при начальной и поддерживающей терапии не отличается от режима дозирования для взрослых [1].

Способ применения. Препарат применяется внутривенно и ингаляционно. Внутривенный путь введения предпочтителен, если путь радиоактивной контаминации неизвестен или имели место несколько механизмов проникновения радиоизотопов в организм. Препарат вводят медленно внутривенно в течение 3–4 минут или капельно в виде разбавленного раствора под контролем состояния сердечно-сосудистой системы (артериальное давление, пульс). Для внутривенного капельного введения препарат разбавляют в 100–250 мл 5 % раствора глюкозы, физиологического раствора или раствора Рингера. В случае дыхательного пути контаминации в течение первых 24 часов альтернативой может быть ингаляционный путь введения водного раствора 50 мг/мл. Безопасность и эффективность внутримышечного введения не была проверена в клинических исследованиях. Коррекции дозирования при нарушении функции почек не требуется [1].

Нарушения со стороны иммунной системы

Крапивница, дерматит, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отёк, анафилаксия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, внезапно развивающиеся расстройства движения (мышечная слабость, повышенный тонус мышц, повышенное сопротивление растяжению мышц и др.), судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Временное нарушение остроты зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, «прилив» крови к лицу, чувство жара — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка (только при ингаляционном введении) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Икота, сухость слизистой оболочки полости рта, металлический привкус во рту, тошнота, диарея, запор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение содержания в организме цинка, марганца, магния при длительном применении — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль, жжение и покраснение в месте введения — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. При передозировке наблюдаются явления, сходные с картиной осмотического нефроза (массивная протеинурия, гипо- и диспротеинемия, гиперлипидемия, в частности гиперхолестеринемия, и отёки). В ранее проведённых клинических исследованиях зафиксировано три случая смерти у пациентов с тяжёлым гемохроматозом, получавших ежедневно внутримышечные инъекции по 4 г в сутки для снижения содержания железа в организме (связь исхода с передозировкой не была достоверной) [1].

Лечение. При появлении указанных симптомов следует применять осмотические диуретики, например маннитол [1].

Вспомогательная терапия при множественной радиоконтаминации

Лекарственные взаимодействия кальция тринатрия пентетата не описаны. В случае контаминации множественными радиоизотопами или радиоконтаминации неизвестной природы необходима вспомогательная терапия (например, берлинская лазурь, натрия йодид) [1].

Гемохроматоз. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлым гемохроматозом [1].

Бронхиальная астма. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой (ингаляционное введение может быть связано с обострением астмы) [1].

Истощение эндогенных депо микроэлементов-металлов. Кальция тринатрия пентетат связывает атомы эндогенных металлов цинка (Zn), магния (Mg), марганца (Mn), снижая содержание цинка и марганца в тонком кишечнике, скелете, поджелудочной железе и тестикулах. Введение в течение нескольких дней нарушает обмен кальция, иммобилизует и истощает эндогенные депо микроэлементов-металлов, что повреждает многие металл-зависимые процессы, в том числе митоз. Истощение содержания эссенциальных металлов усугубляется с увеличением дозировок и длительностью терапии. При длительном приёме, снижая количество эндогенного цинка, препарат может подавлять гемопоэз посредством обратимого ингибирования дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты — фермента, участвующего в синтезе гема. Минеральная или витаминно-минеральная поддержка с содержанием цинка необходима в качестве сопутствующей терапии [1].

Меры предосторожности при отравлении радиоактивными элементами. Лечение увеличивает выведение радиоактивных элементов с мочой; следует принимать меры безопасности для минимизации контаминации окружающих. По возможности пользоваться унитазом со сливом после каждого использования; тщательно мыть руки после посещения туалета. Загрязнённую кровью или мочой одежду и постельное бельё стирать отдельно. Во время терапии пациентам необходим приём большого количества жидкости, мочеиспускание должно быть по возможности более частым. При кашле с отхождением мокроты последняя подлежит отдельной утилизации; следует избегать заглатывания мокроты и стараться её отхаркивать (при ингаляционном пути инкорпорации нуклидов). Лактирующие женщины должны сцеживать молоко и принимать дополнительные меры по его утилизации [1].

Мониторинг клинико-лабораторных показателей. До начала лечения по возможности получить исходные образцы крови и мочи: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи, а также измерение радиоактивности в пробах мочи и крови. Во время терапии не реже 1 раза в неделю выполнять общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи; измерение радиоактивности в пробах мочи, кала и крови. Мониторинг плазмы крови на содержание электролитов и эссенциальных металлов-микроэлементов должен проводиться во время терапии [1].

Данные о неблагоприятном влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. В связи с нежелательными реакциями со стороны нервной системы и органа зрения не рекомендуется выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора и т.п.) [1].