Амикацин (Amikacin)

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Действует бактерицидно. Связываясь с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, препятствует образованию комплекса транспортной и матричной рибонуклеиновых кислот (РНК), блокирует синтез белка, а также разрушает цитоплазматические (клеточные) мембраны бактерий.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Активен в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в том числе устойчивых к пенициллину, некоторым цефалоспоринам); умеренно активен в отношении Streptococcus spp.

При одновременном назначении с бензилпенициллином оказывает синергическое действие в отношении штаммов Enterococcus faecalis.

Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.

Не действует на анаэробные микроорганизмы.

Всасывание

После внутримышечного введения амикацин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация (C_max) при в/м введении 7,5 мг/кг составляет 21 мкг/мл; после 30-минутной внутривенной инфузии 7,5 мг/кг - 38 мкг/мл. Время достижения C_max - около 1,5 ч после в/м введения [1, 2]. Источник [3] дополнительно приводит: после в/м введения в дозах 250 мг (3,7 мг/кг), 375 мг (5 мг/кг) и 500 мг (7,5 мг/кг) C_max достигается примерно через 1 ч и составляет 12, 16 и 21 мкг/мл соответственно; через 10 ч концентрации - 0,3; 1,2 и 2,1 мкг/мл соответственно. После однократной в/в инфузии 500 мг C_max - 38 мкг/мл; через 30 мин, 1 ч и 10 ч - 24, 18 и 1 мкг/мл соответственно [3].

Распределение

Связь с белками плазмы - 4-11 % [1, 2]. Источник [3] указывает на связь с белками крови 0-10 %. Объем распределения у взрослых - 0,26 л/кг [2], у детей - 0,2-0,4 л/кг; у новорожденных менее 1 нед с массой тела менее 1,5 кг - до 0,68 л/кг; с массой тела более 1,5 кг - до 0,58 л/кг; у пациентов с муковисцидозом - 0,3-0,39 л/кг. Сывороточный клиренс в среднем составляет 100 мл/мин при КК 94 мл/мин [3].

Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (содержимое абсцессов, плевральный выпот, асцитическая, перикардиальная, синовиальная, лимфатическая и перитонеальная жидкость). В высоких концентрациях обнаруживается в моче; в низких - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости (СМЖ). Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе; более низкие концентрации - в мышцах, жировой ткани и костях [1, 2]. Источник [3] уточняет: после в/м или в/в введения в рекомендованных дозах терапевтические концентрации определяются в костях, сердце, ткани легкого, желчи, бронхиальном секрете, моче, интерстициальной, плевральной и синовиальной жидкости.

При назначении в среднетерапевтических дозах взрослым амикацин не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); при воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в СМЖ, чем у взрослых (10-20 % от сывороточных; при менингите - до 50 %) [1, 2, 3]. Проходит через плацентарный барьер - обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

Средняя терапевтическая концентрация при в/в или в/м введении сохраняется в течение 10-12 ч [1, 2].

Биотрансформация

Не метаболизируется.

Элиминация

Период полувыведения (Т_1/2) у взрослых с нормальной функцией почек - 2-4 ч [1, 2]; источник [3] указывает около 2 ч. У новорожденных - 5-8 ч; у детей более старшего возраста - 2,5-4 ч. Конечная величина Т_1/2 - более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо) [1, 2].

Выводится почками путем клубочковой фильтрации (65-94 %) преимущественно в неизмененном виде. Почечный клиренс - 79-100 мл/мин [1, 2]. Источник [3] дополняет: после в/м введения около 92 % дозы выводится в течение 8 ч и 98 % - в течение 24 ч; после в/в инфузии 84 % - за 9 ч и 94 % - за 24 ч.

При нарушении функции почек Т_1/2 возрастает до 100 ч (в зависимости от степени нарушения); у пациентов с муковисцидозом - 1-2 ч; у пациентов с ожогами и гипертермией - может быть короче вследствие повышенного клиренса.

Выводится при гемодиализе (50 % за 4-6 ч); перитонеальный диализ менее эффективен (25 % за 48-72 ч).

Особые группы пациентов

У новорожденных с различной массой тела Т_1/2 зависит от почечного клиренса амикацина, массы тела и возраста [3].

У пациентов с ожогами Т_1/2 1-1,5 ч (вследствие повышенного клиренса); объем распределения может быть увеличен.

• Гиперчувствительность к амикацину или к другим аминогликозидам в анамнезе.
• Неврит слухового нерва.
• Тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания (лактация).

Амикацин применяют с осторожностью при следующих состояниях:

• Миастения.
• Паркинсонизм.
• Ботулизм (аминогликозиды могут вызывать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры).
• Дегидратация.
• Почечная недостаточность.
• Период новорожденности; недоношенность детей.
• Пожилой возраст.

Беременность

Противопоказан к применению во время беременности. Амикацин проходит через плацентарный барьер и обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости.

Лактация

Амикацин обнаруживается в грудном молоке в низких концентрациях. Противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии амикацина на фертильность отсутствуют.

Для внутримышечного (в/м) и внутривенного капельного (в/в) введения.

Внутривенно: капельно в течение 30-60 минут.

Продолжительность внутривенного введения у новорожденных - 1-2 ч [1, 2]. Источник [3] уточняет: детям до 2 лет вводить инфузионно в течение 1-2 ч.

Взрослые

По 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7,5 мг/кг каждые 12 ч.

При бактериальных инфекциях мочевых путей (неосложненных) - 250 мг каждые 12 ч.

После сеанса гемодиализа может быть назначена дополнительная доза - 3-5 мг/кг.

Максимальные дозы для взрослых - до 15 мг/кг/сут, но не более 1,5 г/сут в течение 10 дней.

Продолжительность лечения при в/в введении - 3-7 дней; при в/м введении - 7-10 дней.

Пациенты с ожогами

Может потребоваться доза 5,0-7,5 мг/кг каждые 4-6 ч в связи с более коротким периодом полувыведения Т_1/2 (1-1,5 ч) у этих пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Требуется коррекция режима дозирования: снижение дозы или увеличение интервалов между введениями.

При увеличении интервала: если уровень клиренса креатинина (КК) неизвестен и состояние пациента стабильное, интервал рассчитывается по формуле:

- интервал (ч) = Концентрация креатинина в сыворотке крови × 9.

Например, при концентрации креатинина 2 мг/100 мл - рекомендуемую разовую дозу (7,5 мг/кг) вводить каждые 18 ч. При увеличении интервала разовую дозу не изменяют.

При снижении разовой дозы: первая доза для пациентов с почечной недостаточностью - 7,5 мг/кг. Последующие дозы рассчитываются:

- последующая доза (мг) = КК пациента (мл/мин) / КК в норме (мл/мин) × первоначальная доза (мг)

Дети

Недоношенные новорожденные: начальная разовая доза - 10 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 18-24 ч.

Новорожденные и дети до 6 лет: начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 12 ч. Продолжительность лечения - 7-10 дней [1, 2] (источник [2] указывает продолжительность явно).

Дети старше 6 лет: режим дозирования соответствует режиму взрослых.

Если нет клинического улучшения в течение 3-5 дней, применение амикацина необходимо прекратить и перепроверить чувствительность микроорганизмов к амикацину.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Частота вестибулярных и слуховых расстройств повышается у пациентов с почечной недостаточностью.

Симптомы

Токсические реакции: потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания.

Лечение

Для снятия блокады нервно-мышечной передачи и ее последствий - гемодиализ или перитонеальный диализ; антихолинэстеразные средства (лекарственные средства), соли кальция (Ca²⁺) [3], искусственная вентиляция легких, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.

Карбенициллин, бензилпенициллин, цефалоспорины. Синергизм при взаимодействии. У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью при совместном применении с бета-лактамными антибиотиками возможно снижение эффективности аминогликозидов. Рационально назначение при показаниях; необходимо мониторинг у пациентов с ХПН.

Налидиксовая кислота, полимиксин В, цисплатин, ванкомицин. Увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности. Совместное применение нежелательно; следует применять только при отсутствии альтернатив, необходим строгий мониторинг слуха и функции почек.

Диуретики петлевые (особенно фуросемид). Конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность [1, 2, 3]. Совместное применение нежелательно; при необходимости - мониторинг концентрации амикацина и функции почек.

НПВП, сульфаниламиды; индометацин (парентеральное введение). Конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов. Парентеральное введение индометацина дополнительно увеличивает Т_1/2 и снижает клиренс амикацина. Одновременное применение нежелательно; необходимо проводить мониторинг концентрации амикацина.

Недеполяризующие миорелаксанты. Амикацин усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов». Не рекомендовано одновременное применение без мониторинга нервно-мышечной передачи.

Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения, капреомицин, галогенизированные углеводороды (средства для ингаляционной анестезии), опиоидные анальгетики. Увеличивают риск остановки дыхания при одновременном применении с амикацином (особенно при внутрибрюшинном введении амикацина [1]). Одновременное применение противопоказано или необходим строгий мониторинг; готовность к ИВЛ.

Переливание больших количеств крови с цитратными консервантами. Увеличивает риск остановки дыхания при одновременном применении с амикацином.

Антимиастенические лекарственные средства. Амикацин снижает эффективность антимиастенических препаратов. Не рекомендовано применение при миастении.

Фармацевтическая несовместимость (нельзя смешивать в одном контейнере): пенициллины, гепарин, цефалоспорины, капреомицин, амфотерицин В, гидрохлоротиазид, эритромицин, нитрофурантоин, витамины группы В и витамин С, калия хлорид.

Перед применением определяют чувствительность выделенных возбудителей, используя диски, содержащие 30 мкг амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным; от 15 до 16 мм - умеренно чувствительным; менее 14 мм - устойчивым.

Концентрация амикацина в плазме не должна превышать 25 мкг/мл (терапевтической является концентрация 15-25 мкг/мл).

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

Вероятность развития нефротоксичности выше у пациентов с нарушением функции почек, а также при назначении препарата в высоких дозах или в течение длительного времени (у этой категории пациентов может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости при адекватном диурезе.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Рекомендуется избегать одновременного применения ото- и нефротоксичных лекарственных средств.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.