Амикацин (Amikacin)

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus, включая пенициллино- и метициллин-устойчивые штаммы, Escherichia coli, Proteus spp., Providencia, микроорганизмов группы Serratia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa, в т.ч. гентамицино-, тобрамицино- и сизомициноустойчивые штаммы. Умеренно активен в отношении стрептококков, энтерококков, пневмококков. Неактивен в отношении неспорообразующих грамотрицательных анаэробов и простейших.

Амикацин - полярная структура, поэтому проникает в клетки бактерий путем пассивной диффузии через порины наружной мембраны. Путем активного транспорта препарат перемещается через цитоплазматическую мембрану. Эта фаза получила название энергозависимой. Двухвалентные катионы (Ca2+ или Mg2+), гиперосмолярная среда (например, мочи), анаэробные условия (абсцесс), низкие значения рН замедляют транспорт амикацина через цитоплазматическую мембрану бактерий, что значительно снижает его антибактериальную активность. В цитоплазме бактерий препарат связывается с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки и нарушает начальные этапы синтеза белка на рибосомах (блокируется образование инициирующего комплекса) и движение рибосомы по нити матричной РHK.

Амикацин также нарушает процессы считывания кода мРHK, что приводит к присоединению "неправильных" аминокислот в растущую полипептидную цепочку и синтезу функционально неактивных белков. Эти аберрантные белки встраиваются в цитоплазматическую мембрану и повреждают ее, тем самым облегчая транспорт последующих молекул препарата. Таким образом, повышается проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов для ионов и белков.

Нарушение синтеза белка на ранних этапах и повышение проницаемости цитоплазматической мембраны бактерий обеспечивают бактерицидный характер действия.

Абсорбция быстрая и полная при внутримышечном и местном применении. Абсорбция при приеме внутрь низкая (практически не всасывается, поэтому применяется только парентерально). Пиковые концентрации амикацина при внутримышечном введении дозы 7,5 мг/кг - 21 мкг/мл (достигаются через час после введения дозы 500 мг, сокращаясь до 2 мкг/мл спустя 10 ч после инъекции), при внутривенном введении свыше 30 мин дозы 7,5 мг/кг - 38 мкг/мл (сокращаясь до 18 мкг/мл через 1 ч после в/в инфузии).

У пациентов в критических состояниях внутримышечная абсорбция может быть снижена [особенно при состояниях, приводящих к нарушению перфузии (шок), в результате уменьшения плазменных концентраций]. Высокие концентрации в моче, низкие - в желчи, мокроте, СМЖ.

Связь с белками плазмы 0-10 %. Обнаруживают в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, в плевральной, перикардиальной, синовиальной, перитонеальной, асцитической и лимфатической жидкостях, моче, в отделяемом ран, гное, грануляциях. Низкие концентрации отмечают в жировой ткани, мышцах, костях, желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Аминогликозиды хорошо диффундируют в перилимфу внутреннего уха. Биотрансформация отсутствует. Элиминация почками 75-80 % в неизмененном виде (клубочковая фильтрация), в незначительных количествах желчью. У пациентов с нормальной функцией почек за первые сутки выводится 70-95 %, при этом в моче создаются концентрации более 100 мкг/мл. Период полувыведения у взрослых 2-4 ч, у детей в возрасте от 1 недель до 6 месяцев - 3-3,5 ч, у новорожденных и недоношенных детей с массой тела более 2 кг - 5,5 ч, с массой тела менее 1,5 кг - 11,5 ч, до 2 кг - 8 ч, при почечной недостаточности - до 100 ч. Удаляются при гемодиализе (за каждые 4-6 ч концентрация аминогликозидов уменьшается на 50 %), перитонеальный диализ менее эффективен (удаляет ~25 % дозы за 48-72 ч).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого), сепсис (в том числе вызванный штаммами Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, резистентными к другим аминогликозидам), септический эндокардит, инфекции центральной нервной системы (включая менингит), инфекции брюшной полости (в том числе перитонит), инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит), простатит, гонорея, гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза), инфекции желчевыводящих путей, инфекции костей и суставов (в том числе остеомиелит), раневая инфекция, послеоперационные инфекции, отит. Туберкулез (резервный препарат) - в сочетании с другими резервными лекарственными средствами.

Гиперчувствительность, в том числе к другим аминогликозидам; поражение слухового и вестибулярного аппарата нетуберкулезной этиологии, в том числе неврит слухового нерва; нарушение функции почек (почечная недостаточность, уремия, азотемия); тяжелые заболевания сердца и органов кроветворения; беременность.

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность детей, пожилой возраст, кормление грудью.

Рекомендации FDA категории D, опасность полной необратимой глухоты плода. Все аминогликозиды проникают через плаценту, иногда накапливаясь в высоких концентрациях в пуповинной крови и/или амниотической жидкости. Аминогликозиды могут быть нефротоксичны для плода. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у людей не проводились.

Необходимо соотнести пользу и риск, когда лечение необходимо при жизнеугрожающих состояниях или серьезных заболеваниях, если другие методы лечения нельзя использовать или они неэффективны.

Внутримышечно или внутривенно (струйно, в течение 2 минут, или капельно, со скоростью 60 капель в минуту). Взрослым и детям: по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7,5 мг/кг каждые 12 ч; максимальная доза - 15 мг/кг в сутки, курсовая доза не более 15 г. Недоношенным новорожденным: в начальной дозе - 10 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 18-24 ч; новорожденным начальная доза - 10 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 12 ч. Продолжительность лечения при внутривенном введении - 3-7 дней, при внутримышечном - 7-10 дней. Максимальные дозы: для взрослых суточная доза - 1,5 г.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, парестезия, подергивание мышц, судороги, тремор, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи (мышечная слабость, затруднение дыхания, апноэ), психоз, нарушения слуха (ощущение "закладывания" или шум в ушах, понижение слуха с уменьшением восприятия высоких тонов, необратимая глухота) и равновесия (нескоординированность движений, головокружение, неустойчивость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и кроветворения: сердцебиение, артериальная гипотензия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, эозинофилия.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны мочеполовой системы: поражение почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, почечная недостаточность).

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, артралгия, отек Квинке, анафилактический шок.

Прочие: лекарственная лихорадка, болезненность в месте инъекции, дерматит, флебит и перифлебит (при внутривенном введении).

Потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, анорексия, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания.

Лечение: взрослым внутривенно вводят антихолинэстеразные средства, а также препараты Ca2+ (кальция хлорид 10 % 5-10 мл, кальция глюконат 10 % 5-10 мл). Перед введением неостигмина метилсульфата предварительно внутривенно вводят атропина сульфат в дозе 0,5-0,7 мг, ожидают учащения пульса и через 1,5-2 минуты вводят внутривенно 1,5 мг (3 мл 0,05 % раствора) неостигмина метилсульфата. Если эффект этой дозы оказался недостаточным, вводят повторно такую же дозу неостигмина (при появлении брадикардии делают дополнительную инъекцию атропина). Детям вводят препараты Ca2+. В тяжелых случаях угнетения дыхания необходима искусственная вентиляция легких. Может выводиться с помощью гемодиализа (более эффективен) и перитонеального диализа.

Бета-лактамные антибиотики: синергизм в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов.

Тикарциллин: синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Азлоциллин: синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Пиперациллин: синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Пенициллины: при почечной недостаточности уменьшение противомикробного действия.

Амилорид: уменьшение токсичности амикацина.

Амфотерицин B: повышение риска развития нефротоксического действия.

Ванкомицин: повышение риска развития нефротоксического действия.

Метоксифлуран: повышение риска развития нефротоксического действия, усиление нервно-мышечной блокады.

Энфлуран: повышение риска развития нефротоксического действия, усиление нервно-мышечной блокады.

Нестероидные противовоспалительные средства: повышение риска развития нефротоксического действия.

Рентгеноконтрастные средства: повышение риска развития нефротоксического действия.

Цефалотин: повышение риска развития нефротоксического и ототоксического действия.

Циклоспорин: повышение риска развития нефротоксического действия.

Цисплатин: повышение риска развития нефротоксического и ототоксического действия.

Полимиксины: повышение риска развития нефротоксического действия, при парентеральном введении усиление нервно-мышечной блокады.

"Петлевые" диуретики (фуросемид, этакриновая кислота): повышение риска развития ототоксического действия.

Налидиксовая кислота: повышение риска развития нефротоксического действия.

Антимиастенические препараты: снижение их эффективности.

Опиоидные анальгетики: усиление нервно-мышечной блокады.

Курареподобные препараты: усиление нервно-мышечной блокады.

Сульфат магния: усиление нервно-мышечной блокады.

Этиловый эфир: повышение риска угнетения дыхания.

Блокаторы нервно-мышечной передачи: повышение риска угнетения дыхания.

Другие аминогликозиды: ослабление их антибактериального действия (конкуренция за один механизм "захвата" микробной клеткой), усиление токсических эффектов.

Амикацин не совместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, амфотерицином B, хлортиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тиопентоном, а также, в зависимости от состава и концентрации раствора, - с тетрациклинами, витаминами группы B, витамином C и калия хлоридом.

Перед применением следует определять чувствительность микроорганизмов. Раствор для инъекций и инфузий готовят непосредственно перед использованием. Содержимое флакона (0,25-0,5 г) растворяют в 2-3 мл стерильной воды для инъекций; для внутривенных вливаний полученный раствор разводят в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Амикацин нарушает слуховую (кохлеарную) функцию больше, чем гентамицин.

При переливании больших объемов крови с цитратными консервантами возможно усиление нервно-мышечной блокады.

Больным с почечной недостаточностью необходимо уменьшение дозы или увеличение интервалов между введениями без изменения разовой дозы. Интервал рассчитывают по формуле: концентрация креатинина в сыворотке крови × 9. Первая доза больным с почечной недостаточностью составляет 7,5 мг/кг, для расчета последующих доз используют формулу: Cl креатинина (мл/мин) × первоначальная доза (мг) / Cl креатинина в норме (мл/мин).