Элапраза - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ИдурсульфазаИдурсульфаза

Аналогичные препараты:Раскрыть

Элапраза®

концентрат д/инфузий

ШАЙЕР ХЬЮМАН ГЕНЕТИК ТЕРАПИЗ ИНК Соединенные Штаты

Элапраза®

концентрат д/инфузий

ШАЙЕР ХЬЮМАН ГЕНЕТИК ТЕРАПИЗ ИНК Соединенные Штаты

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: идурсульфаза 2,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,0 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ - ферменты

АТХ:

A16AB09 Идурсульфаза

Механизм действия:

Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525-аминокислотных остатков, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.

Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.

Элапраза®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф- рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.

Фармакодинамика:

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Элапраза® была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и детей старше 5 лет (ТКТ008 и ТКТ024) и одном открытом исследовании безопасности у детей от 16 месяцев до 7,5 лет (HGT-ELA-038).

В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

Исследование ТКТ024

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 лег до 31 года получали препарат Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг один раз в две недели (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно различался у пациентов в группах еженедельного лечения и плацебо (р = 0,0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям форсированной ЖЕЛ, изменениям концентрации ЕАЕ в моче, размеров печени и селезенки, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и изменениям массы левого желудочка (МЛЖ). Результаты исследования представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты базового клинического исследования препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю (Исследование ТКТ024).

Критерий оценки	52 недели терапии 0 5 мг/кг один раз в неделю
	Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE))		Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо	Р-значение (по сравнению с плацебо)
	Идурсульфаза	Плацебо		Р-значение (по сравнению с плацебо)
Комбинированный критерий (6-MT и % ЖЕЛ)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-MT (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозируемой ЖЕЛ	4,2(1,6)	-0,04 (1,6)	4,3(2,3)	0,0650
ЖЕЛ, абсолютный объем (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% изменения размеров печени	-25,7 (1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% изменения размеров селезенки	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

В целом у 11 пациентов из 31 (36%) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16%) в группе плацебо повысились значения ОФВ1, по крайней мере, на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое уменьшение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ1 на момент завершения исследования. Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определялась как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% пациентов, получавших еженедельную терапию.

У 80% (у 20 из 25 пациентов) с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.

В группе еженедельной терапии у 3-х из 9 пациентов исходно увеличенные размеры селезенки восстановились к концу исследования до нормы.

Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32, 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась как индекс МЛЖ > 103 г/м². У 6 (40%) из этих пациентов нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.

Все пациенты еженедельно получали идурсульфазу в течение до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (ТКТ024ЕХТ).

У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.

У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для пациентов, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значимые среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м (максимум к Месяцу 20) и от 6 ,4% до 13,3% (максимум к Месяцу 24), соответственно. В большинство моментов времени определения у пациентов, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя доля (в %) прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достоверно увеличилась к Месяцу 16 у всех пациентов, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой форсированной ЖЕЛ (в %)) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема форсированной ЖЕЛ в сравнении с исходным показателем были отмечены на большей части визитов при обобщенном анализе всех групп пациентов, а также при анализе отдельных групп в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений составили от 0,07 л до 0,31 л, а изменения доли варьировали от 6,3% до 25,5% (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.

Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 пациентов из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7% пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования ТКТ024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности в рамках исследований ТКТ024/024ЕХТ (см. раздел «Побочное действие») было выявлено у пациентов наличие либо миссенс-мутации, либо мутации со сдвигом рамки считываиия/нонсенс мутации. У пациентов, получавших препарат Элапраза® в течение 105 недель, уменьшение объема печени и селезенки, а также положительные изменения дистанции, пройденной за 6 минут, и показателей форсированной жизненной емкости легких, происходящие на фоне лечения, не зависели ни от статуса антител, ни от генотипа. У пациентов с наличием антител к идурсульфазе уменьшение концентрации ГАГ в моче было менее выраженным, чем у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие антител. Отдаленные последствия выработки антител для клинических показателей не определены.

Исследование HGT-ELA-038

Это открытое многоцентровое исследование инфузии идурсульфазы в одной группе пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет, результаты которого оказались сопоставимыми с результатами исследования ТКТ024: концентрация ГАГ в моче снизилась на 60%, уменьшились размеры печени и селезенки. Данные эффекты проявились к 18 неделе и сохранялись до 53 недели. У пациентов с высоким титром антител к идурсульфазе снижение концентрации ГАГ в моче и уменьшение размеров печени и селезенки были менее выраженными.

Изучение генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутации (13), полная делеция/большая реаранжировка (8) и мутации со сдвигом рамки считывания/мутации сайта сплайсинга (5). Одного пациента не классифицировали.

У пациентов с генотипом с полной делецией/большой реаранжировкой наиболее часто вырабатывались высокие титры антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе, что с большой долей вероятности приводило к подавлению ответа на терапию. Однако точно предсказать клиническую эффективность терапии в каждом индивидуальном случае на основании генотипа пациента или формирования антител к идурсульфазе оказалось невозможным.

Нет клинических данных о благоприятном влиянии идурсульфазы на неврологические проявления заболевания.

Доклинические данные по безопасности

По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность, не установлено специфического риска для человека.

Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В исследованиях, проведенных на животных, обнаружена экскреция идурсульфазы в молоко.

Фармакокинетика:

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Фармакокинетические параметры, определенные в течение первой инфузии на первой неделе исследования ТКТ024 (в группе, получавшей препарат в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю) и в исследовании HGT-ELA-038, представлены в Таблице 2 в зависимости от возраста и в Таблице 3 в зависимости от массы тела пациента.

Таблица 2. Параметры фармакокинетики, измеренные на первой неделе исследований ТКТ024 и HGT-ELA-038, в зависимости от возраста

	Исследование
	HGT-ELA-038	ТКТ024
Возраст (лет)	1,4-7,5 (n=27)	5-11 (n=11)	12- 18 (n=8)	> 18 (n=9)
С_mах (мкг/мл) среднее ± SD	1,3 ±0,8	1,6 ±0,7	1,4 ±0,3	1,9 ±0,5
AUC_0-∞(мин*мкг/мл) среднее ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ±40,5	262 ± 74,5
клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD	2,4 ±0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ± 0,7
V_ss (мл/кг) среднее ± SD	394 ±423	217 ± 109	184 ±38	169 ±32

SD - стандартное отклонение

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Пациенты в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038 были стратифицированы по массе тела на пять категорий, как представлено в Таблице 3:

Таблица 3. Параметры фармакокинетики, измеренные на первой неделе исследований ТКТ024 и HGT-ELA-038, в зависимости от массы тела

Масса тела (кг)	<20 (n= 17)	≥20 и < 30 (n=18)	≥30 и < 40 (n=9)	≥40 и < 50 (n=5)	>50 (n=6)
С_mах (мкг/мл) среднее ± SD	1,2 ±0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ±0,4	1,7 ±0,7	1,7 ±0,7
AUC_0-∞(мин*мкг/мл)	206,2 ±33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ±681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ±86,2
клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
V_ss (мл/кг)	321±105	397 ±528	171 ±52	160 ±59	181 ±34

SD - стандартное отклонение

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Больший кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) был отмечен в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом, не было отмечено явной зависимости между системной экспозицией или клиренсом идурсульфазы и возрастом или массой тела.

Показания:Элапраза® показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа, МПС II).

Противопоказания:

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

С осторожностью:Дети с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) в ответ на введение препарата имеют высокий риск образования антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Применение при беременности

Отсутствуют или лимитированы данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей.

Фертильность:В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза® на фертильность.

Способ применения и дозы:

Только для внутривенных инфузий.

Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно капельно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до I часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.

Способ применения

Каждый флакон препарата Элапраза® предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Перед внутривенным введением концентрат препарата Элапраза® необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида. Рекомендуется, чтобы инфузионная система для препарата Элапраза® имела встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат Элапраза® нельзя вводить через одну инфузионную систему вместе с другими лекарственными препаратами.

- Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг массы тела).

- Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

- Не встряхивать.

- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствующего количества флаконов.

- Развести необходимый объем препарата Элапраза® в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза® не содержит консервантов или бактериостатических веществ. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.

Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Для пациентов, получавших инфузии препарата Элапраза® в течение нескольких месяцев в стационаре, при условии хорошей переносимости, можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях. Введение препарата Элапраза® в домашних условиях должно проводиться под наблюдением врача или другого медицинского работника.

Применение у особых групп пациентов

Применение у детей

У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.

Применение у пожилых

Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Применение у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствует (см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы ТКТ024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование) при применении препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, почти во всех случаях были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата, 202 из которых были отмечены у 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузий. В группе плацебо 128 инфузионных реакций были отмечены у 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Следовательно, более, чем одна инфузионная реакция возможна при проведении любой однократной инфузии. Приведенные выше цифры, вероятно, завышают настоящую частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции в группе плацебо были схожими по выраженности и проявлениям с реакциями в группе лечения. Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями были реакции со стороны кожи (сыпь, зуд, крапивница и эритема), лихорадка, «приливы» крови к коже лица, свистящее дыхание, одышка, головная боль, рвота, боль в животе, тошнота и боль в груди. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100-< 1/10) или нечасто (≥1/1000-< 1/100). С учетом количества пролеченных пациентов развитие нежелательной реакции даже у одного пациента позволяет расценивать ее как частую. Также включены нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационном периоде применения идурсульфазы, с указанием в категории «частота неизвестна (невозможно установить частоту их возникновения по имеющимся данным)»

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна - анафилактоидная/анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, тремор.

Нарушения со стороны сердца:

часто - цианоз, аритмия, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - «приливы» крови к коже лица;

часто - повышение артериального давления (АД), снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - свистящее дыхание, одышка;

часто - гипоксия, бронхоспазм, кашель;

нечасто - учащенное дыхание.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - боль в животе, тошнота, диарея, рвота;

часто - отек языка, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - крапивница, сыпь, зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - лихорадка, боль в груди;

часто - припухлость в области инфузии, отек лица, периферический отек.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

очень часто - реакции, связанные с инфузионным введением препарата.

Описание отдельных нежелательных реакции

В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз глюкокортикостероидов. антигистаминных препаратов, ингаляций бета-адреномиметиков) эти явления повторно не развивались.

У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы желудочковая экстрасистолия и тромбоэмболия легочной артерии.

После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактоидных/анафилактических реакций (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен (см. раздел «Особые указания»).

Иммуногенность

В рамках 4-х проведенных исследований (ТКТ008, ТКТ018, ТКТ024/024ЕХТ) у 53/107 пациентов (50 %) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. Частота случаев формирования нейтрализующих антител составила 24 % (у 26/107 пациентов).

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности исследований ТКТ024/024ЕХТ у 51 % (32/63) пациентов, получавших терапию идурсульфазой в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю, получен, по крайней мере, один образец крови, положительный на наличие антитела к идурсульфазе, а у 37 % (23/63) пациентов положительный тест на наличие антител определялся. как минимум, на 3-х последовательных визитах. У 21 % пациентов (13/63) положительный тест на наличие нейтрализующих антител выявлен, по крайней мере, один раз, а у 13 % пациентов (8/63) тот же анализ был положительным, по меньшей мере, на 3-х последовательных визитах.

В клиническом исследовании HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В ходе 53-недельного исследования у 67,9 % (19 из 28) пациентов получен, как минимум, один образец крови, положительный на наличие антител к идурсульфазе, а у 57,1 % (16 из 28) пациентов положительный результат теста на наличие антител регистрировался, как минимум, в течение 3 последовательных визитов. У 54 % пациентов получен, как минимум, один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, и у половины пациентов положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител отмечен, как минимум, в течение 3 последовательных визитов.

У всех пациентов с генотипом с полной делецией/выраженной реаранжировкой вырабатывались антитела, и у большинства из них (7/8) также наблюдался положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител в течение 3 последовательных измерений. У всех пациентов, имевших мутацию со сдвигом рамки считывания/мутацию сайта сплайсинга вырабатывались антитела, а у 4/6 пациентов также получен положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител на, как минимум, трех последовательных визитах.

Отрицательный результат анализа на наличие антител получен исключительно у пациентов с генотипом с миссенс-мутациями (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

У детей

Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

Передозировка:

Существует ограниченная информация относительно передозировки препарата Элапраза®. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция вследствие передозировки.

Взаимодействие:Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза® с другими лекарственными средствами. Учитывая метаболизм идурсульфазы в клеточных лизосомах, межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450, маловероятны.

Особые указания:

Гетерозиготные пациенты женского пола не были изучены в клинических исследованиях.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата (см. раздел «Побочное действие»). Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с инфузионным введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение АД, «приливы» крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолона и метилпреднизолона), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, применяющих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Анафилактоидные/анафилактические реакции

У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой)

У детей с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, в отличие от пациентов с мутацией генов в виде их замены (миссенс-генотипом), имеется высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата, а также тенденция к низкой клинической эффективности лечения или отсутствию эффекта, что подтверждается снижением концентрации ГАГ в моче, увеличением размеров печени и селезенки. Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально (см. раздел «Побочное действие»).

Содержание натрия

Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в одном флаконе, что следует учесть пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием натрия.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Элапраза® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл.

Упаковка:

По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP) вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.

По 1, 4 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Не замораживать.

В процессе применения препарат стабилен в течение 8 часов при 25 °С.

Разведенный концентрат

С точки зрения микробиологической безопасности, после разведения готовый к применению раствор для инфузий следует использовать незамедлительно. В случае невозможности незамедлительного использования, ответственность за время и условия хранения возлагается на потребителя, и в таком случае допускается хранение разведенного концентрата при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛСР-001413/08

Дата регистрации:2008-03-06

Дата переоформления:2022-04-19

Владелец Регистрационного удостоверения:

ШАЙЕР ХЬЮМАН ГЕНЕТИК ТЕРАПИЗ ИНК Соединенные Штаты

Производитель:

VETTER PHARMA-FERTIGUNG GMBH & CO KG Германия

Представительство:

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО Россия

Дата обновления информации: 2023-01-20

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Элапраза® (Elaprase®)