Элапраза® (Elaprase®)
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: идурсульфаза 2,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,0 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.
Описание препарата
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.
Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525-аминокислотных остатков, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.
Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.
Элапраза®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф- рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Элапраза® была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и детей старше 5 лет (ТКТ008 и ТКТ024) и одном открытом исследовании безопасности у детей от 16 месяцев до 7,5 лет (HGT-ELA-038).
В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.
Исследование ТКТ024
В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 лег до 31 года получали препарат Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг один раз в две недели (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.
Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно различался у пациентов в группах еженедельного лечения и плацебо (р = 0,0049).
Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям форсированной ЖЕЛ, изменениям концентрации ЕАЕ в моче, размеров печени и селезенки, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и изменениям массы левого желудочка (МЛЖ). Результаты исследования представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Результаты базового клинического исследования препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю (Исследование ТКТ024).
| Критерий оценки | 52 недели терапии 0 5 мг/кг один раз в неделю | |||
|
| Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE)) | Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо | Р-значение (по сравнению с плацебо) | |
|
| Идурсульфаза | Плацебо | ||
| Комбинированный критерий (6-MT и % ЖЕЛ) | 74,5 (4,5) | 55,5 (4,5) | 19,0 (6,5) | 0,0049 |
| 6-MT (м) | 43,3 (9,6) | 8,2 (9,6) | 35,1 (13,7) | 0,0131 |
| % прогнозируемой ЖЕЛ | 4,2(1,6) | -0,04 (1,6) | 4,3(2,3) | 0,0650 |
| ЖЕЛ, абсолютный объем (л) | 0,23 (0,04) | 0,05 (0,04) | 0,19 (0,06) | 0,0011 |
| Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина) | -223,3 (20,7) | 52,23 (20,7) | -275,5 (30,1) | <0,0001 |
| % изменения размеров печени | -25,7 (1,5) | -0,5 (1,6) | -25,2 (2,2) | <0,0001 |
| % изменения размеров селезенки | -25,5 (3,3) | 7,7 (3,4) | -33,2 (4,8) | <0,0001 |
В целом у 11 пациентов из 31 (36%) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16%) в группе плацебо повысились значения ОФВ1, по крайней мере, на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое уменьшение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ1 на момент завершения исследования. Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определялась как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% пациентов, получавших еженедельную терапию.
У 80% (у 20 из 25 пациентов) с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
В группе еженедельной терапии у 3-х из 9 пациентов исходно увеличенные размеры селезенки восстановились к концу исследования до нормы.
Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32, 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась как индекс МЛЖ > 103 г/м2. У 6 (40%) из этих пациентов нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.
Все пациенты еженедельно получали идурсульфазу в течение до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (ТКТ024ЕХТ).
У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.
У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для пациентов, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значимые среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м (максимум к Месяцу 20) и от 6 ,4% до 13,3% (максимум к Месяцу 24), соответственно. В большинство моментов времени определения у пациентов, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.
Средняя доля (в %) прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достоверно увеличилась к Месяцу 16 у всех пациентов, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой форсированной ЖЕЛ (в %)) наблюдалось минимальное улучшение.
Статистически значимые увеличения абсолютного объема форсированной ЖЕЛ в сравнении с исходным показателем были отмечены на большей части визитов при обобщенном анализе всех групп пациентов, а также при анализе отдельных групп в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений составили от 0,07 л до 0,31 л, а изменения доли варьировали от 6,3% до 25,5% (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.
Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 пациентов из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.
Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7% пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.
В ходе исследования ТКТ024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.
При ретроспективном анализе данных по иммуногенности в рамках исследований ТКТ024/024ЕХТ (см. раздел «Побочное действие») было выявлено у пациентов наличие либо миссенс-мутации, либо мутации со сдвигом рамки считываиия/нонсенс мутации. У пациентов, получавших препарат Элапраза® в течение 105 недель, уменьшение объема печени и селезенки, а также положительные изменения дистанции, пройденной за 6 минут, и показателей форсированной жизненной емкости легких, происходящие на фоне лечения, не зависели ни от статуса антител, ни от генотипа. У пациентов с наличием антител к идурсульфазе уменьшение концентрации ГАГ в моче было менее выраженным, чем у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие антител. Отдаленные последствия выработки антител для клинических показателей не определены.
Исследование HGT-ELA-038
Это открытое многоцентровое исследование инфузии идурсульфазы в одной группе пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет, результаты которого оказались сопоставимыми с результатами исследования ТКТ024: концентрация ГАГ в моче снизилась на 60%, уменьшились размеры печени и селезенки. Данные эффекты проявились к 18 неделе и сохранялись до 53 недели. У пациентов с высоким титром антител к идурсульфазе снижение концентрации ГАГ в моче и уменьшение размеров печени и селезенки были менее выраженными.
Изучение генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038
Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутации (13), полная делеция/большая реаранжировка (8) и мутации со сдвигом рамки считывания/мутации сайта сплайсинга (5). Одного пациента не классифицировали.
У пациентов с генотипом с полной делецией/большой реаранжировкой наиболее часто вырабатывались высокие титры антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе, что с большой долей вероятности приводило к подавлению ответа на терапию. Однако точно предсказать клиническую эффективность терапии в каждом индивидуальном случае на основании генотипа пациента или формирования антител к идурсульфазе оказалось невозможным.
Нет клинических данных о благоприятном влиянии идурсульфазы на неврологические проявления заболевания.
Доклинические данные по безопасности
По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность, не установлено специфического риска для человека.
Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
В исследованиях, проведенных на животных, обнаружена экскреция идурсульфазы в молоко.
Фармакокинетика
Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.
Фармакокинетические параметры, определенные в течение первой инфузии на первой неделе исследования ТКТ024 (в группе, получавшей препарат в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю) и в исследовании HGT-ELA-038, представлены в Таблице 2 в зависимости от возраста и в Таблице 3 в зависимости от массы тела пациента.
Таблица 2. Параметры фармакокинетики, измеренные на первой неделе исследований ТКТ024 и HGT-ELA-038, в зависимости от возраста
|
| Исследование | |||
|
| HGT-ELA-038 | ТКТ024 | ||
| Возраст (лет) | 1,4-7,5 (n=27) | 5-11 (n=11) | 12- 18 (n=8) | > 18 (n=9) |
| Сmах (мкг/мл) среднее ± SD | 1,3 ±0,8 | 1,6 ±0,7 | 1,4 ±0,3 | 1,9 ±0,5 |
| AUC0-∞(мин*мкг/мл) среднее ± SD | 224,3 ± 76,9 | 238 ± 103,7 | 196 ±40,5 | 262 ± 74,5 |
| клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD | 2,4 ±0,7 | 2,7 ± 1,3 | 2,8 ± 0,7 | 2,2 ± 0,7 |
| Vss (мл/кг) среднее ± SD | 394 ±423 | 217 ± 109 | 184 ±38 | 169 ±32 |
SD - стандартное отклонение
Vss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии
Пациенты в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038 были стратифицированы по массе тела на пять категорий, как представлено в Таблице 3:
Таблица 3. Параметры фармакокинетики, измеренные на первой неделе исследований ТКТ024 и HGT-ELA-038, в зависимости от массы тела
| Масса тела (кг) | <20 (n= 17) | ≥20 и < 30 (n=18) | ≥30 и < 40 (n=9) | ≥40 и < 50 (n=5) | >50 (n=6) |
| Сmах (мкг/мл) среднее ± SD | 1,2 ±0,3 | 1,5 ± 1,0 | 1,7 ±0,4 | 1,7 ±0,7 | 1,7 ±0,7 |
| AUC0-∞(мин*мкг/мл) | 206,2 ±33,9 | 234,3 ± 103,0 | 231,1 ±681,0 | 260,2 ± 113,8 | 251,3 ±86,2 |
| клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD | 2,5 ± 0,5 | 2,6 ± 1,1 | 2,4 ± 0,6 | 2,4 ± 1,0 | 2,4 ± 1,1 |
| Vss (мл/кг) | 321±105 | 397 ±528 | 171 ±52 | 160 ±59 | 181 ±34 |
SD - стандартное отклонение
Vss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии
Больший кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss) был отмечен в группах пациентов с меньшей массой тела.
В целом, не было отмечено явной зависимости между системной экспозицией или клиренсом идурсульфазы и возрастом или массой тела.
Применение
Рекомендации по применению
Только для внутривенных инфузий.
Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.
Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно капельно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до I часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.
Способ применения
Каждый флакон препарата Элапраза® предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Перед внутривенным введением концентрат препарата Элапраза® необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида. Рекомендуется, чтобы инфузионная система для препарата Элапраза® имела встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат Элапраза® нельзя вводить через одну инфузионную систему вместе с другими лекарственными препаратами.
- Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг массы тела).
- Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
- Не встряхивать.
- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствующего количества флаконов.
- Развести необходимый объем препарата Элапраза® в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза® не содержит консервантов или бактериостатических веществ. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Для пациентов, получавших инфузии препарата Элапраза® в течение нескольких месяцев в стационаре, при условии хорошей переносимости, можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях. Введение препарата Элапраза® в домашних условиях должно проводиться под наблюдением врача или другого медицинского работника.
Применение у особых групп пациентов
Применение у детей
У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.
Применение у пожилых
Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.
Применение у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью
Опыт клинического применения препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствует (см. раздел «Фармакодинамика»).
Показания
Противопоказания
С осторожностью
Беременность и лактация
Применение при беременности
Отсутствуют или лимитированы данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности.
Применение в период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей.
Фертильность
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы ТКТ024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование) при применении препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, почти во всех случаях были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата, 202 из которых были отмечены у 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузий. В группе плацебо 128 инфузионных реакций были отмечены у 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Следовательно, более, чем одна инфузионная реакция возможна при проведении любой однократной инфузии. Приведенные выше цифры, вероятно, завышают настоящую частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции в группе плацебо были схожими по выраженности и проявлениям с реакциями в группе лечения. Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями были реакции со стороны кожи (сыпь, зуд, крапивница и эритема), лихорадка, «приливы» крови к коже лица, свистящее дыхание, одышка, головная боль, рвота, боль в животе, тошнота и боль в груди. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.
Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100-< 1/10) или нечасто (≥1/1000-< 1/100). С учетом количества пролеченных пациентов развитие нежелательной реакции даже у одного пациента позволяет расценивать ее как частую. Также включены нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационном периоде применения идурсульфазы, с указанием в категории «частота неизвестна (невозможно установить частоту их возникновения по имеющимся данным)»
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна - анафилактоидная/анафилактическая реакция.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль;
часто - головокружение, тремор.
Нарушения со стороны сердца:
часто - цианоз, аритмия, тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов:
очень часто - «приливы» крови к коже лица;
часто - повышение артериального давления (АД), снижение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень часто - свистящее дыхание, одышка;
часто - гипоксия, бронхоспазм, кашель;
нечасто - учащенное дыхание.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - боль в животе, тошнота, диарея, рвота;
часто - отек языка, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто - крапивница, сыпь, зуд, эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто - артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто - лихорадка, боль в груди;
часто - припухлость в области инфузии, отек лица, периферический отек.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:
очень часто - реакции, связанные с инфузионным введением препарата.
Описание отдельных нежелательных реакции
В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз глюкокортикостероидов. антигистаминных препаратов, ингаляций бета-адреномиметиков) эти явления повторно не развивались.
У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы желудочковая экстрасистолия и тромбоэмболия легочной артерии.
После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактоидных/анафилактических реакций (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен (см. раздел «Особые указания»).
Иммуногенность
В рамках 4-х проведенных исследований (ТКТ008, ТКТ018, ТКТ024/024ЕХТ) у 53/107 пациентов (50 %) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. Частота случаев формирования нейтрализующих антител составила 24 % (у 26/107 пациентов).
При ретроспективном анализе данных по иммуногенности исследований ТКТ024/024ЕХТ у 51 % (32/63) пациентов, получавших терапию идурсульфазой в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю, получен, по крайней мере, один образец крови, положительный на наличие антитела к идурсульфазе, а у 37 % (23/63) пациентов положительный тест на наличие антител определялся. как минимум, на 3-х последовательных визитах. У 21 % пациентов (13/63) положительный тест на наличие нейтрализующих антител выявлен, по крайней мере, один раз, а у 13 % пациентов (8/63) тот же анализ был положительным, по меньшей мере, на 3-х последовательных визитах.
В клиническом исследовании HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В ходе 53-недельного исследования у 67,9 % (19 из 28) пациентов получен, как минимум, один образец крови, положительный на наличие антител к идурсульфазе, а у 57,1 % (16 из 28) пациентов положительный результат теста на наличие антител регистрировался, как минимум, в течение 3 последовательных визитов. У 54 % пациентов получен, как минимум, один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, и у половины пациентов положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител отмечен, как минимум, в течение 3 последовательных визитов.
У всех пациентов с генотипом с полной делецией/выраженной реаранжировкой вырабатывались антитела, и у большинства из них (7/8) также наблюдался положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител в течение 3 последовательных измерений. У всех пациентов, имевших мутацию со сдвигом рамки считывания/мутацию сайта сплайсинга вырабатывались антитела, а у 4/6 пациентов также получен положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител на, как минимум, трех последовательных визитах.
Отрицательный результат анализа на наличие антител получен исключительно у пациентов с генотипом с миссенс-мутациями (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).
У детей
Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.
Передозировка
Взаимодействия
Особые указания
Гетерозиготные пациенты женского пола не были изучены в клинических исследованиях.
Реакции, связанные с инфузионным введением препарата
У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата (см. раздел «Побочное действие»). Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с инфузионным введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение АД, «приливы» крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолона и метилпреднизолона), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.
Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.
Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, применяющих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.
Анафилактоидные/анафилактические реакции
У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой)
У детей с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, в отличие от пациентов с мутацией генов в виде их замены (миссенс-генотипом), имеется высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата, а также тенденция к низкой клинической эффективности лечения или отсутствию эффекта, что подтверждается снижением концентрации ГАГ в моче, увеличением размеров печени и селезенки. Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально (см. раздел «Побочное действие»).
Содержание натрия
Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в одном флаконе, что следует учесть пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием натрия.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Упаковка
По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP) вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Не замораживать.
В процессе применения препарат стабилен в течение 8 часов при 25 °С.
Разведенный концентрат
С точки зрения микробиологической безопасности, после разведения готовый к применению раствор для инфузий следует использовать незамедлительно. В случае невозможности незамедлительного использования, ответственность за время и условия хранения возлагается на потребителя, и в таком случае допускается хранение разведенного концентрата при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.