Золмифаст (Zolmifast)

Действующее вещество: золмитриптан.

Каждая доза содержит 2,5 мг золмитриптана.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: бензалкония хлорид (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

лимонной кислоты моногидрат

натрия гидрофосфата дигидрат

декспантенол

бензалкония хлорид

вода очищенная.

Жидкость светло-желтого цвета, допускается легкая опалесценция.

Золмитриптан является селективным агонистом 5НТ_1В/_1D-рецепторов, стимуляция которых приводит к вазоконстрикции. Обладает высоким сродством к рекомбинантным5НТ_1В/_1D-рецепторам человека и умеренным сродством к 5НТ1А-рецепторам. Золмитриптан не обладает сродством и не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5НТ2, 5НТз, 5НТ4, адренергическим, гистаминовым, мускариновым и дофаминергическим рецепторам.

Введение золмитриптана лабораторным животным приводило к вазоконстрикции в бассейне сонной артерии. Кроме того, результаты исследований на лабораторных животных свидетельствуют о том, что золмитриптан блокирует центральную и периферическую активность тройничного нерва за счет ингибирования высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований вероятность развития нежелательных реакций увеличивается по мере увеличения дозы золмитриптана (см. раздел 4.8.)

Приступы мигрени с аурой и без ауры

В клиническом исследовании золмитриптана, с участием 1300 страдающих^- мигренью (с аурой и без ауры) пациентов, применяемый (для купирования трех приступов мигрени у каждого пациента) в дозе 2,5 мг золмитриптан приводил к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования через 2 часа после применения препарата в 59 % приступов, в то время как отсутствие боли было достигнуто в 26 % приступов. Соответствующие результаты для дозы 5 мг составили 70 % и 36 % соответственно, а для группы плацебо - 31 % и 8 % соответственно. Частота развития клинически значимого эффекта (уменьшение интенсивности головной боли на один уровень) через 15 минут после назначения препарата в обоих дозах статистически значимо превосходила эффект плацебо (8 % и 11 % приступов в группе плацебо по сравнению 5 %).

Из-за различных фармакокинетических профилей пероральных и назальных препаратов пациенты, получавшие назальный спрей 2,5 мг, могут не достичь достаточной эффективности в более поздние сроки по сравнению с таблеткой 2,5 мг.

Приступы кластерной головной боли

В двух контролируемых клинических исследованиях золмитриптана с сопоставимым дизайном в общей сложности участвовали 121 пациент (для купирования трех приступов кластерной головной боли).

В объединенном анализе результатов этих двух исследований через 30 минут после применения привело к уменьшению интенсивности головной боли с сильного/умеренного уровня до легкого уровня/полного купирования 48,3 % по сравнению с 29,5 % в группе плацебо. Отсутствие боли было достигнуто у 34,8 % пациентов по сравнению с 19, 3% в группе плацебо. Соответствующие результаты для дозы 10 мг были 63,1 % и 44,0 % для ответа на головную боль/отсутствие боли соответственно.

Абсорбция

При интраназальном введении золмитриптан быстро абсорбируется, концентрации в

крови достигают предела количественного определения уже через 5 минут. Часть дозы золмитриптана быстро всасывается непосредственно через слизистую оболочку носоглотки. Индивидуальные фармакокинетические профили характеризуются одним или двумя пиками концентрации в плазме крови в интервале 0,5-5 часов после

интраназального введения. Медиана Tmax составляет около 2 часов. Через 15 минут после интраназального введения у здоровых добровольцев концентрация золмитриптана в среднем достигала 40 % от Cmax.

Для активного метаболита N-десметилзолмитриптана (183С91) медиана Т_mаХ была несколько выше (около 3 часов после введения дозы 2,5 мг и около 5 часов после введения дозы 5 мг). Терапевтические концентрации золмитриптана и его активного метаболита 183С91 поддерживаются до 6 часов после введения (через 6 часов после введения концентрация составляет 40 % от Cmax для золмитриптана и 60 % от Cmax для 183С91). По данным сравнительной оценки AUC средняя относительная биодоступность интраназально вводимого золмитриптана 2,5 мг составляет 102 % по сравнению с пероральным применением золмитриптана 2,5 мг в форме таблетки. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается.

После приема внутрь в форме таблеток золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64 %). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. В течение 4 часов после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме крови была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением опорожнения желудка во время приступа мигрени.

В целом основные фармакокинетические параметры золмитриптана и его активного метаболита после применения в форме назального спрея и в форме таблеток сопоставимы.

Распределение

Объем распределения золмитриптана после внутривенного введения составляет 2,4 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25 %.

Биотрансформация

Установлены три основных метаболита золмитриптана: индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме и моче), N-оксид- и N-десметиланалоги. N-десметилированный метаболит (183С91) является активным, а два других метаболита - не активны. N- десметилированный метаболит также обладает активностью агониста серотониновых 5НТ1в/ю-рецепторов сосудов, но в 2-6 раз выше, чем золмитриптан.

Метаболизм золмитриптана зависим от изофермента CYP1A2 цитохрома Р450, дальнейший метаболизм N-десметилированного метаболита опосредован ферментной системой моноамин оксидазы А (MAOA).

Концентрация N-десметилированного метаболита в плазме составляет примерно 1/2 концентрации золмитриптана. Следовательно, можно предположить, что данный метаболит вносит вклад в терапевтическое действие препарата.

Элиминация

Золмитриптан элиминируется преимущественно путтем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Более 60 % золмитриптана, введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30 % выводится через кишечник, преимущественно в неизмененном виде.

Средний общий плазменный клиренс золмитриптана равен 25,9 мл/мин/кг, 1/6 которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс больше, чем скорость клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции.

Средний период полувыведения золмитриптана и N-десметилированного метаболита составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика N-десметилированного метаболита сходна с фармакокинетикой золмитриптана. После однократного и многократного дозирования в диапазоне доз 0,1-10 мг золмитриптан и его N-десметилированный метаболит демонстрируют линейность

кинетики.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Лица пожилого возраста

При пероральном приеме фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью

При пероральном приеме почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16 % и 35 % соответственно) с увеличением T1/2 на 1 час (до 3-3,5 часов).

Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При пероральном приеме у пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226 %, Сmах - на 47 %, T1/2 - до 12 часов.

При этом отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в т.ч. активного метаболита.

Дети

Достаточные данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Препарат Золмифаст показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 65 лет:

• для лечения (купирования) мигрени с аурой или без,
• для лечения (купирования) острой кластерной головной боли.

• Гиперчувствительность к золмитриптану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• пожилой возраст старше 65 лет;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца, в том числе инфаркт миокарда в анамнезе;
• коронарный ангиоспазм/стенокардия Принцметала;
• заболевания периферических артерий;
• нарушения мозгового кровообращения (в том числе инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса;
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 15 мл/мин);
• одновременное применение с другими агонистами серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в том числе метизергидом), а также в течение 24 часов после их отмены (см. раздел 4.5.);
• одновременное применение с ингибиторами МАО-А и в течение 14 дней после их отмены (см. раздел 4.5.).

Беременность

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата противопоказано в период беременности.

Лактация

По данным доклинических исследований золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Нет данных относительно проникновения золмитриптана в грудное молоко женщин в период грудного вскармливания. В связи с чем применение препарата Золмифаст женщинам в период грудного вскармливания противопоказано. В случае если препарат был применен, рекомендуется на 24 часа отказаться от грудного вскармливания, что позволит минимизировать риск воздействия золмитриптана на младенца.

Отсутствуют данные по влиянию золмитриптана на фертильность мужчин и женщин.

Препарат Золмифаст не показан для профилактики мигрени или кластерной головной боли.

Режим дозирования

Лечение мигрени

Рекомендуемая доза для лечения приступа мигрени составляет 2,5 мг или 5 мг. Для тех пациентов, у которых не достигается удовлетворительный эффект при приеме 2,5 мг, при последующих приступах может быть эффективной доза 5 мг.

Желательно, чтобы препарат Золмифаст принимался как можно раньше после начала мигренозной головной боли, но препарат также эффективен если принимать его на более поздней стадии.

Лечение кластерной головной боли

Рекомендуемая доза для лечения приступа кластерной головной боли составляет 5 мг или 10 мг. Для тех пациентов, у которых не достигается удовлетворительный эффект при приеме 5 мг, при последующих приступах может быть эффективной доза 10 мг.

Общая суточная доза не должна превышать 10 мг, следовательно, не более 4 доз золмитриптана по 2,5 мг или 2 дозы золмитриптана по 5 мг следует принимать в любой 24-часовой период.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата Золмифаст у пожилых пациентов старше 65 лет на данный момент не установлены. Применение противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Метаболизм золмитриптана снижен у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел 5.2.) Для пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг золмитриптана. Однако у пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы 4.3 и 5.2.)

Для пациентов, принимающих ингибиторы МАО-А, максимальная суточная доза составляет 5 мг.

Пациентам, принимающим циметидин, максимальная суточная доза составляет 5 мг.

Пациентам, принимающим препараты ингибиторы СУР 1А2, такие как флувоксамин и хинолоны (например, ципрофлоксацин), максимальная суточная доза составляет 5 мг. Дети Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Золмифаст применяется интраназально.

Перед применением препарата Золмифаст следует прочистить ноздри (мягко высморкаться).

Перед первым применением препарата следует несколько раз нажать на дозатор-распылитель, направляя брызги в воздух, пока не сформируется равномерное облако спрея.

Если после последнего применения препарата прошло более четырех недель, первое распыление следует сделать в воздух для предотвращения применения неполной дозы. В период между использованиями флакон с препаратом следует хранить с плотно закрытым колпачком.

При применении флакон следует держать распылителем вверх. Наклонить голову немного вперед, распылитель ввести в ноздрю, слегка наклонив кончик распылителя от центра носа, и сделать одно нажатие. В случае необходимости повторить то же самое с другой ноздрей.

Приступ мигрени с аурой и без ауры

Впрыскивания препарата (одной или нескольких доз) могут быть выполнены в любой носовой ход.

Приступ кластерной головной боли

Пациенты с приступом кластерной головной боли могут ощущать заложенность носового хода на стороне локализации боли. В таких случаях впрыскивания препарата рекомендовано выполнять в расположенный на противоположной стороне (контрлатеральный) носовой ход.

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции при применении золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 часов после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота нежелательных реакций не увеличивается при приеме повторных доз.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Сообщение о подозреваемых неблагоприятных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

При однократном приеме внутрь золмитриптана в дозе 50 мг здоровыми добровольцами обычно отмечался седативный эффект. Период полувыведения золмитриптана составляет 2,5-3 часа, поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимум, в течение 15 часов или до исчезновения симптомов передозировки.

Лечение

Для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение и поддержку функции сердечно-сосудистой системы.

Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке крови не установлен.

Фармакодинамические взаимодействия

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического и клинически значимого взаимодействия золмитриптана и эрготамина.

Однако из-за теоретического риска спазма коронарных артерий одновременное применение этих препаратов противопоказано. Рекомендуется принимать золмитриптан не ранее чем через 24 часа после приема препаратов эрготамина и его производных, в

свою очередь рекомендуется принимать эрготамин-содержащие лекарственные средства не ранее чем через 6 часов после приема золмитриптана (см. раздел 4.3.) Фармакокинетические взаимодействия

Ингибиторы MAO-A увеличивают системное влияние золмитриптана (после применения моклобемида отмечалось небольшое (на 26 %) увеличение площади под кривой (AUC) золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита), поэтому назначение препарата Золмифаст пациентам, которые получают ингибиторы МАО-А, противопоказано (см. раздел 4.3.)

После приема циметидина, ингибитора цитохрома Р450, отмечалось увеличение периода полувыведения и AUC золмитриптана и его активного N-десметилированного метаболита (183C91). Поэтому для пациентов, принимающих препарат Золмифаст одновременно с циметидином, максимальная суточная доза препарата Золмифаст должна составлять не более 5 мг.

Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможность его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому для пациентов, принимающих селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны), суммарная доза золмитриптана, принятая в течение 24 часов, не должна превышать 5 мг.

Фармакокинетическое взаимодействие золмитриптана с селегилином (ингибитор MAO-B) и флуоксетином (СИОЗС) не было подтверждено. Однако при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСиН были описаны случаи развития серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные нарушения) (см. раздел 4.4.)

При одновременном приеме золмитриптана с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) возможно взаимодействие, которое может увеличивать риск развития побочных эффектов (см. раздел 4.4.)

Как и другие агонисты серотониновых 5НТ_1B/1D-рецепторов, золмитриптан может замедлять абсорбцию других лекарственных средств.

Одновременное применение золмитриптана с другими агонистами серотониновых 5НТ_1B/1D -рецепторов (например, суматриптаном, наратриптаном) противопоказано.

Препарат Золмифаст необходимо применять в течение 24 часов после их отмены (см.раздел 4.3.)

В исследованиях по изучению взаимодействия золмитриптана с кофеином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров золмитриптана и его активного метаболита выявлено не было.

Предшествующее применение симптоматического вазоконстриктора ксилометазолина не оказывает значимого влияния на фармакокинетику золмитриптана.

Препарат Золмифаст следует применять только в случаях верифицированного диагноза мигрени или кластерной головной боли. Как и в случае других препаратов для лечения приступов головной боли, до назначения препарата необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у пациентов с ранее не диагностированными мигренью или кластерной головной болью, а также у пациентов с атипичными симптомами.

Препарат Золмифаст не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени (эффективность и безопасность препарата в клинических исследованиях у данных категорий пациентов не изучались).

У пациентов, принимавших агонисты серотониновых 5HT_1b/1d-рецепторов, описаны случаи нарушения мозгового кровообращения, в том числе инсульты. Следует учитывать, что пациенты с мигренью могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты серотониновых 5HT_1b/1d -рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, стенокардия и инфаркт миокарда. Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ишемической болезни сердца (далее - ИБС) (например: курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать артериальное давление и параметры электрокардиограммы. Особое внимание следует уделять женщинам в периоде постменопаузы и мужчинам старше 40 лет при наличии у них указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при рутинном обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших данных о сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе.

Как и в случае других агонистов серотониновых 5HT_1b/_1d -рецепторов, после применения золмитриптана были описаны случаи развития чувства тяжести, сдавливания или стеснения за грудиной. Если у пациента на фоне терапии возникала боль в груди или другие симптомы, характерные для ИБС, от дальнейшего применения золмитриптана следует отказаться до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае других агонистов серотониновых 5HT_1b/_1d-рецепторов, транзиторное повышение артериального давления отмечалось у пациентов независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе (очень редко такое повышение артериального давления было клинически значимым). Не следует превышать рекомендованные дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при одновременном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Отмечалось развитие серотонинового синдрома при одновременном применении триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (далее - СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (далее - СИОЗСиН).

Серотониновый синдром может включать следующие признаки и симптомы: изменения психического состояния, вегетативные и нервно-мышечные нарушения. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном назначении препарата Золмифаст и СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к терапии других серотонинергических лекарственных средств (см. раздел 4.5.)

Чрезмерное (длительное или с превышением рекомендованных доз) применение обезболивающих препаратов может приводить к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально может потребовать отмены терапии. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный прием препаратов для лечения этого состояния, следует рассмотреть возможность наличия причинно-следственной связи головных болей и избыточного применения соответствующих лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат Золмифаст содержит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение или отек в носу, особенно при длительном применении.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов здоровыми добровольцами при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление транспортным средством или механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

Флаконы коричневого стекла 3-го гидролитического класса с дозатором-распылителем для назального применения из полипропилена, полиэтилена и нержавеющей стали в комплекте с предохранительным колпачком из полиэтилена высокой плотности. 25 или 50 доз по 2,5 мг золмитриптана во флаконе.

На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Один флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25^оС.

Особые требования отсутствуют.

2 года.