Золедроновая кислота-Келун-Казфарм (Zoledronic acid-Kelun-Kazfarm)

Действующее вещество: золедроновая кислота.

Каждый мл концентрата содержит 0,8528 мг золедроновой кислоты моногидрата (в пересчете на золедроновую кислоту 0,8 мг).

Каждый флакон концентрата объемом 5 мл содержит 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата (в пересчете на золедроновую кислоту 4 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Натрия цитрат

Вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань, и является ингибитором резорбции костной ткани.

Избирательное действие бисфосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Значения фармакокинетических показателей золедроновой кислоты не зависят от дозы. Золедроновая кислота in vitro не ингибирует фермент Р450 и не подвергается биотрансформации. Золедроновая кислота выделяется в неизмененном виде через почки. Состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации препарата в плазме быстро возрастают, достигая пика к концу инфузионного периода, после чего происходит быстрое уменьшение концентрации до < 10 % пика через 4 часа и < 1 % пика через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1 % пика, до второй инфузии препарата на 28-й день.

Распределение

Золедроновая кислота имеет низкое сродство с клеточными компонентами крови, среднее соотношение концентрации в крови и плазме составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы низкое, несвязанная фракция варьирует от 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде.

В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками.

Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04 ± 2,5 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5-ти минут до 15-ти минут приводит к снижению на 30 % концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии, но никак не влияет на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

Почечный клиренс золедроновой кислоты прямо связан с клиренсом креатинина. Почечный клиренс золедроновой кислоты 75 ± 33 % от клиренса креатинина составлял в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин). У больных с клиренсом креатинина от 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) до 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность), относительный клиренс золедроновой кислоты будет 37 % или 72 % соответственно, по сравнению с клиренсом креатинина пациента 84 мл/мин.

Данные по фармакокинетике у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены. Не рекомендуется применять золедроновую кислоту у пациентов с острой почечной недостаточностью.

Данные доклинической безопасности

Острая токсичность

Самая высокая нелетальная разовая внутривенная доза составляла 10 мг/кг массы тела у мышей и 0,6 мг/кг у крыс.

Субхроническая и хроническая токсичность

Золедроновая кислота хорошо переносилась при подкожном введении крысам и внутривенно собакам в дозах до 0,02 мг/кг ежедневно в течение 4 недель. Введение 0,001 мг/кг/день подкожно у крыс и 0,005 мг/кг внутривенно один раз каждые 2-3 дня у собак на срок до 52 недель также хорошо переносилось.

Наиболее частое обнаружение в исследованиях с повторными дозами состояло в увеличении первичной спонгиозы в метафизах длинных костей у растущих животных при почти всех дозах, что отражает фармакологическую антирезорбтивную активность соединения.

Запасы безопасности в отношении почечных эффектов были узкими в долгосрочных исследованиях парентеральных животных на повторных дозах, но кумулятивные уровни нежелательных явлений (NOAELs) в однократной дозе (1,6 мг/кг) и в исследованиях с множественными дозами продолжительностью до одного месяца (0,06-0,6 мг/кг/день) не указывают на почечные эффекты в дозах, эквивалентных или превышающих максимальную предполагаемую терапевтическую дозу для человека. Длительное повторное введение в дозах, ограничивающих максимальную терапевтическую дозу золедроновой кислоты для человека, вызывало токсикологические эффекты в других органах, включая желудочно-кишечный тракт, печень, селезенку и легкие, а также в местах внутривенных инъекций.

Репродуктивная токсичность

Золедроновая кислота была тератогенной у крыс в подкожных дозах ≥ 0,2 мг/кг. Хотя у кролика не было обнаружено тератогенности или фетотоксичности, была выявлена токсичность для материнской особи. Дистоция наблюдалась при самой низкой дозе (0,01 мг/кг массы тела), испытанной на крысе.

Мутагенность и канцерогенный потенциал

Золедроновая кислота не была мутагенной в проведенных тестах на мутагенность, и тест на канцерогенность не предоставил никаких доказательств канцерогенного потенциала.

Препарат Золедроновая кислота-Келун-Казфарм показан к применению у взрослых при развитии следующих состояний:

• Метастазы в костях при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.
• Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови > 12,0 мг/дл [3,0 ммоль/л]).

• Гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ.
• Период кормления грудью.

Женщины с детородным потенциалом

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо предупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфарм.

Беременность

Нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях на животных отмечены явления репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Золедроновая кислота-Келун-Казфарм не следует применять во время беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм в период грудного вскармливания противопоказано.

Действие золедроновой кислоты оценивали на крысах в отношении потенциального неблагоприятного воздействия на фертильность родительского поколения и поколения F1. Это привело к преувеличенным фармакологическим эффектам, которые, как считается, были связаны с ингибированием метаболизма костного кальция данным веществом, что привело к послеродовой гипокальциемии, нежелательной реакции вследствие терапии бисфосфонатами, дистоции и досрочному прекращению исследования. Таким образом, данные результаты не позволили определить окончательное влияние золедроновой кислоты на фертильность человека.

Лекарственный препарат Золедроновая кислота-Келун-Казфарм должен вводить только квалифицированный медицинский персонал с опытом внутривенного введения бисфосфонатов.

Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при ее наличии) перед введением препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм.

Режим дозирования

Метастазы в кости при солидных злокачественных опухолях и множественная миелома у взрослых и лиц пожилого возраста.

Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели. Следует дополнительно применять кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки.

При решении вопроса о лечении с препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфарм пациентов с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения препаратом.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями, у взрослых и лиц пожилого возраста

При гиперкальциемии (скорректированное по альбумину содержание кальция в сыворотке крови ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Перед или во время инфузии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

Пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови менее 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл не требуется коррекция режима дозирования.

Лечение препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфарм у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями, имеющих также тяжелую почечную недостаточность, следует рассматривать только после оценки рисков и пользы лечения. Из клинических исследований пациенты с уровнем креатинина в сыворотке > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл исключались.

Метастазы в кости при солидных злокачественных опухолях и множественная миелома

Перед началом терапии препаратом у всех пациентов следует определить концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина (КК).

Доза препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

Рекомендуемые дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии следует проводить определение концентрации креатинина в сыворотке крови перед введением каждой последующей дозы препарата. При выявлении нарушения функции почек очередное введение препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм следует отложить. В клинических исследованиях ухудшение функции почек определяли следующим образом:

• У пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (< 1,4 мг/дл) - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;
• У пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (> 1,4 мг/дл) - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфарм возобновляют только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигает значений в пределах ± 10 % от исходной, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Золедроновая кислота-Келун-Казфарм следует вводить внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин, не смешивая с другими препаратами.

Полученный раствор следует вводить немедленно после приготовления.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Перед инфузией следует дополнительно растворить концентрат в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Растворы следует готовить в асептических условиях.

Для введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Резюме профиля безопасности

Следующие симптомы реакции острой фазы обычно развивались в течение 3 дней после применения препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм: боль в костях, лихорадка, общее недомогание, артралгия, миалгия, озноб и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих препарат Золедроновая кислота-Келун-Казфарм по зарегистрированным показаниям, являлись: нарушение функции почек, остеонекроз челюсти, реакция острой фазы, гипокальциемия, фибрилляция предсердий, анафилактическая реакция, интерстициальное заболевание легких. Частота для каждой из этих НР представлена в резюме нежелательных реакций.

Табличное резюме нежелательных реакций

Очень часто (≥ 1/10);

Часто (≥ 1/100, но < 1/10);

Нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100);

Редко (≥ 1/10000, но < 1/1000);

Очень редко (< 1/10000);

Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение препарата ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении золедроновой кислоты в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2 %), рак простаты (3,1 %), рак молочной железы (4,3 %), рак легких и другие солидные опухоли (3,2 %). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости в проведении гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.

Остеонекроз

При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤ 3 дня после инфузии золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применения золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9 % (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающихся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Атипичные переломы бедренной кости

Во время пострегистрационного опыта были зарегистрированы следующие реакции (частота - редко):

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (побочная реакция класса бисфосфонатов).

Нежелательные явления, связанные с гипокальциемией

Гипокальциемия - важный идентифицированный риск при применении препарата золедроновой кислоты по одобренным показаниям. Основываясь на обзоре как клинических, так и пострегистрационных случаев, имеется достаточное количество данных, подтверждающих связь между терапией препаратом золедроновой кислоты, сообщенным событием гипокальциемии и вторичным развитием сердечной аритмии.

Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, включая судороги, гипестезию и тетанию.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13, 4 этаж

Телефон: +7 7172 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz, pdlc@dari.kz, vigilance@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-линия, 25

Телефон: (0312) 21-92-86, (0312) 21-05-08

Факс: (0312) 21-05-08

Электронная почта: dlsmi@pharm.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.dlsmi.kg

Клинический опыт острой передозировки золедроновой кислоты ограничен. Поступали сообщения о назначении золедроновой кислоты в дозах выше 48 мг по ошибке. Пациенты, которые получили дозы выше рекомендованных, должны тщательно контролироваться, поскольку наблюдаются нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) и электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). В случае гипокальциемии инфузии глюконата кальция следует назначать в соответствии с клиническими показаниями.

Золедроновая кислота не проявляет заметного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека in vitro, но официальных клинических исследований взаимодействия не проводилось.

При одновременном применении золедроновой кислоты с противоопухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, параллельно с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и антиангиогенных препаратов, т.к. при одновременном применении этих препаратов у пациентов наблюдалось увеличение частоты остеонекроза челюсти.

При совместном применении с талидомидом коррекция дозы золедроновой кислоты не требуется, за исключением пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности до начала лечения.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами, с какими- либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе «Инструкция по применению».

Перед введением препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм следует убедиться в адекватной гидратации пациента.

Следует избегать гипергидратации из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После начала лечения препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфарм необходим тщательный контроль стандартных метаболических параметров, связанных с гиперкальциемией, таких как содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нескорректированной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный контроль функции почек у пациентов данной категории.

Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно получать другие препараты с тем же действующим веществом или любые другие бисфосфонаты, поскольку комбинированные эффекты этих препаратов неизвестны.

Почечная недостаточность

Пациенты с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и признаками ухудшения функции почек должны быть тщательно обследованы до оценки врачом потенциальной пользы от лечения над возможным риском.

При принятии решения о терапии пациентов с метастазами в кости для предотвращения симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Имели место сообщения об ухудшении почечной функции при применении бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии в более короткое время, чем в настоящее время рекомендуется. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Сообщалось об ухудшении почечной функции, прогрессировании до почечной недостаточности и диализа у пациентов после введения начальной или однократной дозы золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с поражением костной ткани, хотя это происходит довольно редко.

Перед введением каждой дозы золедроновой кислоты необходимо оценивать у пациентов уровни креатинина в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени с метастазами солидных злокачественных опухолей в кости и множественной миеломой рекомендуется применение более низкой стартовой дозы препарата. У пациентов с признаками ухудшения почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к значению в пределах ± 10 % от исходной величины. Применение препарата Золедроновая кислота-Келун-Казфарм возобновляют в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Не рекомендуется применение золедроновой кислоты у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (в клинических исследованиях соответствовало уровню креатинина в сыворотке ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и креатинину сыворотки ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл для остальных пациентов соответственно; в фармакокинетических исследованиях соответствовало клиренсу креатинина < 30 мл/мин) из-за потенциального воздействия бисфосфонатов на почечную функцию, отсутствия обширных клинических данных по безопасности и фармакокинетических данных.

Печеночная недостаточность

Рекомендации отсутствуют ввиду наличия только ограниченных клинических данных о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти преимущественно сообщалось у онкологических пациентов, лечение которых включало бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей во рту, за исключением чрезвычайных медицинских ситуаций. Перед лечением бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологическое обследование с соответствующей профилактикой и индивидуальной оценкой соотношения польза/риск.

Следующие факторы риска следует учитывать при оценке риска развития остеонекроза челюсти:

• Эффективность бисфосфоната (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ введения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза бисфосфоната;
• Рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• Сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды;
• Заболевания зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов) и плохо подогнанные протезы.

Пациенты должны поддерживать гигиену полости рта и пройти осмотр полости рта с соответствующей профилактической санацией до начала терапии бисфосфонатами.

Во время лечения эти пациенты должны, по возможности, избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. План лечения пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен быть разработан совместно лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт работы с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения препаратом Золедроновая кислота-Келун-Казфарм до тех пор, пока состояние не улучшится и, по возможности, не будут снижены сопутствующие факторы риска.

Остеонекроз иной локализации

Остеонекроз наружного слухового прохода был зарегистрирован при применении бисфосфонатов. главным образом при длительной терапии. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и / или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты, которые имеют симптомы, включая хронические инфекции слухового прохода.

Атипичные переломы бедренной кости

При терапии бисфосфонатами сообщалось о случаях атипичных подвертельных переломов и переломов диафиза бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительную терапию при остеопорозе. Поперечные или короткие косые переломы могут возникнуть в любом участке бедренной кости, начиная с точки непосредственно ниже малого вертела и заканчивая точкой непосредственно выше надмыщелкового расширения. Эти переломы могут возникать в результате минимального травматического воздействия или без него, и у некоторых пациентов еще за несколько недель или месяцев до развития полного перелома бедренной кости может возникать чувство боли в области тазобедренного сустава или в паховой области. Переломы обычно являются двусторонними; поэтому у пациентов. получающих терапию препаратом золедроновой кислоты и у которых возник перелом диафиза бедренной кости. необходимо проводить оценку также бедренной кости второй конечности. Также сообщалось, что такие переломы плохо срастаются. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости, ориентируясь на индивидуальную оценку риска и пользы, следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом золедроновой кислоты.

Пациентам необходимо рекомендовать сообщать о любых болях в бедре, тазобедренном суставе или паху во время терапии препаратом. Пациентов с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Мышечная боль

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о тяжелой, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышечной боли у пациентов, которые принимали препарат золедроновой кислоты. Время до начала симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения происходило уменьшение выраженности симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Гипокальциемия

Имеются сообщения о гипокальциемии у пациентов, получавших препарат золедроновой кислоты. Сообщалось о вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии сердечных аритмиях и неврологических побочных реакциях (судороги, тетания, гипестезия). В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата с другими препаратами, вызывающими гипокальциемию, т.к. возможен синергический эффект, приводящий к тяжелой гипокальциемии. Перед началом применения препарата следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Пациентам следует принимать адекватные дозы препаратов кальция и витамина D.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 4 мг/5 мл, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились, однако следует соблюдать осторожность при развитии побочных действий со стороны нервной системы (головокружение, сонливость), способных вызвать снижение концентрации внимания и психомоторных реакций.

По 5 мл препарата помещают во флаконы из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой с покрытием хлорбутилкаучука, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем вкладывают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Невскрытый флакон

2 года.