Золедроновая кислота (Zoledronic Acid)

Костная ткань (механизм действия). Золедроновая кислота - представитель класса азотсодержащих бисфосфонатов, действующая преимущественно на костную ткань. Механизм антирезорбтивного действия основан на высоком сродстве к минерализованной костной ткани (гидроксиапатиту): после внутривенного введения препарат быстро перераспределяется в костной ткани и локализуется преимущественно в местах ремоделирования. Главной молекулярной мишенью в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); ингибирование ФПС нарушает процессинг малых ГТФаз (Rho, Rac, Cdc42), приводя к нарушению цитоскелета остеокласта, утрате способности к прикреплению к костной поверхности и апоптозу остеокластов. Не исключаются и другие механизмы действия [1][5].

Костная ткань (фармакодинамические эффекты - остеопороз/болезнь Педжета). Золедроновая кислота дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной костной ткани. Не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, не вызывает образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида [1]. На фоне применения (5 мг 1 р/год) у пациенток с постменопаузальным остеопорозом наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена к 7-му дню (резорбция) и 12-й неделе (формирование). Маркеры ремоделирования (щелочная фосфатаза костного изофермента, PINP, β-С-концевые телопептиды) снижаются до пременопаузального уровня в течение 1 года. Снижение риска вертебральных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом к 3-му году - 70%, бедренных переломов - 40%, невертебральных - 25–33% [1]. При болезни Педжета - быстрая и длительная нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы; ремиссия в среднем около 7,7 лет после однократного введения [1].

Минеральный обмен. Снижение почечной экскреции кальция при применении золедроновой кислоты сопровождается снижением содержания фосфора в сыворотке крови (гипофосфатемия, обычно бессимптомная). У пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями, препарат снижает содержание кальция в сыворотке крови и выведение кальция с мочой; нормализация кальция достигается у 87-88 % пациентов к 10-му дню [5].

Противоопухолевые и антиметастатические свойства (только дозировка 4 мг). Помимо антирезорбтивного действия, золедроновая кислота (4 мг) обладает противоопухолевыми свойствами: in vivo - изменяет микросреду костного мозга, снижает рост опухолевых клеток, проявляет антиангиогенную активность; in vitro - ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность. Ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека. Клинически снижает частоту патологических переломов, компрессии спинного мозга, потребности в лучевой терапии и оперативных вмешательствах у пациентов с метастазами в кости [5].

Костная ткань (диагностическое применение - Резоскан, 99mTc). Золедроновая кислота, меченная 99mTc, обладает выраженной остеотропностью и высокой аффинностью к участкам повышенного метаболизма и ускоренной резорбции в костной ткани. Максимальное накопление в скелете (до 40 % введённой активности) через 1-2 ч. Применяется для сцинтиграфии костной ткани [6].

Общие сведения. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата [1][5].

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, что обеспечивает 100% биодоступность. После начала инфузии концентрация в плазме быстро нарастает, достигая максимума в конце инфузии.

Распределение. После окончания инфузии концентрация в плазме быстро снижается: до менее 10 % от максимума через 4 ч, менее 1 % - через 24 ч, после чего длительно сохраняется низкая концентрация (не более 0,1 % от максимальной). Связывание с белками плазмы невысокое - 43-55% (данные Акласта [1]) или 23-40% (данные Зомета [5]); доля несвязанной фракции 60-77%. Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме - 0,59. Быстро перераспределяется в костной ткани (локализуется в местах ремоделирования). Лекарственное взаимодействие путём вытеснения высокосвязанных препаратов из мест связывания маловероятно.

Биотрансформация. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. Не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro. Функция печени не влияет на фармакокинетику.

Элиминация. Выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с периодами полувыведения 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза), и длительная фаза с конечным T_½ = 146 ч (γ-фаза). Быстрое начальное снижение концентрации обусловлено быстрым перераспределением в костной ткани и почечной экскрецией. В первые 24 ч с мочой выводится 39 ± 16% введённой дозы. Оставшееся количество необратимо связывается с костной тканью и медленно (в течение нескольких лет) высвобождается обратно. Общий плазменный клиренс 5,04 ± 2,5 л/ч; не зависит от дозы, пола, возраста, расы, массы тела. Через кишечник выводится менее 3 % дозы. Кумуляция при повторных введениях каждые 28 дней не отмечена.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с КК и составляет 75 ± 33% от КК. Небольшое увеличение AUC₀₋₂₄ (на 30-40 %) при нарушении почечной функции лёгкой и средней степени по сравнению с нормой; кумуляции при повторных введениях не обнаружено. Применение противопоказано при КК < 35 мл/мин (терапевтические ЛФ 5 мг) и < 30 мл/мин (терапевтические ЛФ 4 мг).

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не требуется; фармакокинетика не нарушена.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Биодоступность, распределение и выведение сходны с таковыми у более молодых пациентов; коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика Резоскан, 99mTc [6]. Золедроновая кислота, меченная 99mTc, отличается выраженной остеотропностью. Пик концентрации в почках - через 10 мин, в мочевом пузыре - через 1 ч, максимальное накопление в скелете (до 40% активности) - через 1-2 ч. Уровень в крови после введения < 1 % и снижается до следовых значений через 4-5 мин. Через 1 ч около 20% препарата выводится с мочой. Быстрая скорость выведения при высокой аффинности к участкам повышенного метаболизма в костной ткани обеспечивает возможность остеосцинтиграфии уже через 1 ч после введения.

• Гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому вспомогательному веществу препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции почек тяжёлой степени: КК < 35 мл/мин [1][3] (для дозировки 5 мг); КК < 30 мл/мин [2][4][5] (для дозировки 4 мг).
• Тяжёлые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию (не скорректированную до начала терапии) [1].
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) - безопасность и эффективность не установлены.
• Для Резоскан, 99mTc: гиперчувствительность к любому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет; беременность [6].

• Нарушение функции почек лёгкой и средней степени тяжести (КК 35-80 мл/мин).
• Тяжёлая дегидратация (необходима предварительная гидратация пациента).
• Сопутствующие онкологические заболевания и химиотерапия в анамнезе (повышен риск нефротоксичности).
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе).
• Одновременное применение с препаратами, оказывающими значимое влияние на функцию почек (аминогликозиды, диуретики, вызывающие дегидратацию, другие нефротоксические средства).
• Одновременное применение с препаратами, способными вызывать гипокальциемию (в т.ч. кальцитонин, петлевые диуретики) - риск синергизма.
• Одновременное применение с ингибиторами ангиогенеза - повышение частоты развития остеонекроза челюсти [2][4][5].
• Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) - повышена уязвимость к дегидратации; особое внимание к гидратации.
• Имплантаты, зубные протезы, предстоящие стоматологические вмешательства - риск остеонекроза челюсти.
• Стоматологические заболевания в анамнезе у онкологических пациентов.
• Почечная недостаточность у пациентов, получавших несколько курсов бисфосфонатов.

Беременность. Применение противопоказано. Золедроновая кислота может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию; при подкожном применении в дозе 0,2 мг/кг/сут (экспозиция в 2,4 раза выше ожидаемой у человека по AUC) - тератогенность (дефекты поверхностных структур, аномалии внутренних органов, скелета); при минимальной дозе 0,01 мг/кг/сут - дистоция. Данных о применении у человека при беременности нет. При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск внутриутробных пороков развития (аномалии скелета и другие). Золедронат сохраняется в костной ткани и постепенно высвобождается в течение нескольких недель - нескольких лет после прекращения лечения. Пациентки репродуктивного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения [1][2][3][4][5].

Лактация. Применение противопоказано. Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко [1][2][3][4][5]. Для Резоскан, 99mTc: кормящим матерям следует воздержаться от кормления ребёнка в течение 24 ч после введения; в этот период следует ограничить тесный контакт с младенцем [6].

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильность (при подкожном введении в дозе 0,01–0,1 мг/кг/сут). Данных о влиянии на фертильность у человека нет [1][2][3][4][5].

Раствор для инфузий 5 мг/100 мл и Концентрат 5 мг (лечение остеопороза, болезнь Педжета)

Постменопаузальный остеопороз (лечение) и остеопороз у мужчин: 5 мг внутривенно 1 раз в год.

Профилактика последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости: 5 мг внутривенно 1 раз в год. Первую инфузию проводить не ранее чем через 2 недели после операции. При недавнем (до 90 дней) переломе - за 2 недели до инфузии принять однократно витамин D в высокой дозе (50000-125000 МЕ перорально или внутримышечно); в течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать кальций 1000 мг/сут и витамин D 800 МЕ/сут.

Остеопороз, вызванный ГКС (профилактика и лечение): 5 мг внутривенно 1 раз в год.

Профилактика постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией): 5 мг внутривенно 1 раз в 2 года.

Костная болезнь Педжета: однократное введение 5 мг внутривенно. При болезни Педжета - обязательно обеспечить достаточное поступление кальция (не менее 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в первые 10 дней после введения.

Сопутствующее назначение: при недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей - дополнительный приём препаратов кальция и витамина D (все показания).

Особые группы: коррекция дозы не требуется у пожилых (≥ 65 лет), пациентов с нарушением функции почек лёгкой/средней степени (КК ≥ 35 мл/мин), при нарушении функции печени. При КК < 35 мл/мин - противопоказано.

Концентрат 4 мг и Лиофилизат 4 мг и Раствор 4 мг/100 мл (онкологические показания)

Метастазы в кости при солидных злокачественных опухолях и множественная миелома: 4 мг каждые 3-4 недели. Дополнительно: кальций 500 мг/сут внутрь и витамин D 400 МЕ/сут.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: 4 мг однократно внутривенно. При КК < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл - коррекция дозы не требуется.

Коррекция дозы при нарушении функции почек (метастазы, миелома):

При выявлении ухудшения функции почек (↑ креатинина > 0,5 мг/дл от нормы или > 1 мг/дл от отклонённой базы) - введение отложить; возобновить при возврате к ± 10 % от исходного значения.

Особые группы: пожилые (> 65 лет) - коррекция дозы не требуется. При нарушении функции печени - коррекция дозы не требуется. Дети - не применять.

Способ применения (все ЛФ)

Вводить только внутривенно инфузионно через отдельную систему для инфузий, в течение не менее 15 минут. Перед введением обеспечить адекватную гидратацию. Не смешивать с другими препаратами и растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы.

Резоскан, 99mTc

Вводится внутривенно. Доза - 5 МБк на 1 кг массы тела (в соответствии с задачами исследования). Назначается только в специализированных лечебно-диагностических учреждениях.

Применение в особых группах пациентов

Дети и подростки. Применение золедроновой кислоты в терапевтических дозировках (4 мг и 5 мг) у лиц до 18 лет противопоказано - безопасность и эффективность не установлены [1][2][3][4][5]. Для Резоскан, 99mTc: применение у детей до 18 лет противопоказано [6].

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические параметры у пожилых сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов. Вместе с тем пожилые пациенты более уязвимы к дегидратации, что требует особого внимания к гидратации перед инфузией. Тщательный мониторинг функции почек, кальция и витамина D.

Пациенты с нарушением функции почек. Терапевтические ЛФ противопоказаны при КК < 35 мл/мин (5 мг) и < 30 мл/мин (4 мг). При лёгком и умеренном нарушении (КК ≥ 35 мл/мин для 5 мг; для 4 мг - таблица коррекции дозы) коррекция проводится согласно инструкции. Обязателен контроль КК перед каждым введением.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется; метаболизм через систему CYP450 отсутствует [1][5].

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10 000, < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Достаточных клинических данных о случаях передозировки нет. Пациенты, получившие дозу, превышающую рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача. При острой передозировке (ограниченные данные) отмечались: нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.

Лечение. При клинической симптоматике (онемение, ощущение покалывания, особенно в области рта, мышечные спазмы и др.) - внутривенное введение растворов, содержащих ионы кальция, магния и фосфата. При невозможности внутривенного введения препаратов кальция - пероральный приём.

Специальных исследований по изучению взаимодействий золедроновой кислоты с другими препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты CYP450 человека in vitro; лекарственное взаимодействие путём вытеснения из мест связывания с белками плазмы маловероятно [1][5].

Взаимодействие золедроновой кислоты с лекарственными средствами

Нарушения функции почек. Перед каждым введением необходимо определять КК. При нарушении функции почек тяжёлой степени (КК < 35 мл/мин для 5 мг; КК < 30 мл/мин для 4 мг) - противопоказано. При выявлении ухудшения функции почек во время терапии - введение отложить. Особого внимания требуют пациенты с предшествующим нарушением функции почек, пожилые пациенты, получающие диуретики, пациенты с дегидратацией.

Гипокальциемия. Перед началом терапии необходимо скорректировать гипокальциемию и другие нарушения минерального обмена (например, после операций на щитовидной и паращитовидной железах, при гипопаратиреозе). В течение первых 10 дней после инфузии у пациентов с болезнью Педжета может развиваться преходящая гипокальциемия. Пациентам необходимо обеспечить адекватное потребление кальция и витамина D. Тяжёлая гипокальциемия может вызывать сердечные аритмии и неврологические нарушения (судороги, тетания). Необходимо предупреждать пациентов о признаках гипокальциемии.

Гидратация. Перед каждой инфузией обеспечить адекватную гидратацию, особенно у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и у пациентов, получающих диуретики. Избегать гипергидратации из-за риска сердечно-сосудистых осложнений [2][4][5].

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи ОНЧ регистрировались, в основном, у онкологических пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно (после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций). Факторы риска: онкологические заболевания, химиотерапия, антиангиогенные препараты, ГКС, радиотерапия, несоблюдение гигиены полости рта. До начала терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями - стоматологическое обследование и профилактические процедуры. Во время лечения - поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить рутинное обследование у стоматолога. По возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств во время лечения. Нет данных, что перерыв в лечении бисфосфонатами перед стоматологическим вмешательством снижает риск ОНЧ.

Остеонекроз наружного слухового прохода. Зарегистрированы случаи при длительной терапии. Факторы риска: ГКС, химиотерапия, местные инфекции или травмы. При симптомах хронической инфекции уха - проверять на наличие остеонекроза.

Атипичные переломы бедренной кости. Имеются сообщения об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости у пациентов, длительно получающих антиостеопоретическую терапию бисфосфонатами. Переломы часто двусторонние. При боли в бедре или паху - обследовать на наличие перелома. При подозрении на атипичный перелом - рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Костно-мышечная боль. Зарегистрированы случаи тяжёлой, иногда некупируемой костно-мышечной, суставной и/или мышечной боли (от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения). В большинстве случаев регрессирует после отмены препарата. Возможно повторение при возобновлении терапии.

Взаимозаменяемость препаратов. Золедроновая кислота является действующим веществом как препаратов для лечения остеопороза (5 мг/год), так и для онкологических показаний (4 мг каждые 3-4 недели). Данные препараты не являются взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно [1][5].

Несовместимость. Препарат нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (в т.ч. раствор Рингера лактат).

Терапевтический эффект при метастазах в кости наступает через 2–3 месяца после начала лечения [2][4].

Фибрилляция предсердий. В одном исследовании (постменопаузальный остеопороз) отмечалось повышение частоты фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо (2,5% vs 1,9%); причина не установлена. В других исследованиях подобной закономерности выявлено не было [1].

Специальные указания для Резоскан, 99mTc. Применяется только в специализированных учреждениях. Соблюдать требования радиационной безопасности (ОСПОРБ-99/2010). Утилизация согласно СП 2.6.1.2612-10.

Специальных исследований влияния золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось [1][2][3][4][5]. Поскольку в числе нежелательных реакций отмечаются головокружение, заторможенность, нарушения со стороны нервной системы, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении указанных нежелательных явлений - воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания.

Для Резоскан, 99mTc: исследования влияния на способность управлять транспортными средствами не проводилось [6].