Женапристале (Zhenapristale)

Действующее вещество: улипристал.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг улипристала (в виде ацетата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза, натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

Ядро таблетки

• Лактозы моногидрат
• Повидон К30
• Натрия кроскармеллоза
• Магния стеарат

Пленочная оболочка

• Композиция для оболочки желтого цвета:
• Спирт поливиниловый
• Титана диоксид (Е171)
• Макрогол (полиэтиленгликоль) 3350/4000
• Тальк (Е553b)
• Краситель железа оксид красный (Е172)
• Краситель железа оксид желтый (Е172).

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой от светло-желтого до серовато-желтого цвета.

На разломе видно ядро от белого или почти белого цвета до белого с желтоватым оттенком цвета, окруженное одним слоем оболочки.

Улипристал - активный при приеме внутрь синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМПР) и действующий путем высокоаффинного связывания с человеческим рецептором прогестерона.

Механизм действия

При использовании для экстренной контрацепции механизм действия заключается в торможении или задержке овуляции путем подавления выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Фармакодинамические эффекты

Улипристал – синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона, активный при приеме внутрь и действующий путем высокоаффинного связывания с человеческим рецептором прогестерона. Фармакодинамические данные свидетельствуют, что если улипристал принимать непосредственно перед очередной овуляцией (когда уже началось повышение уровня ЛГ), улипристал способен задерживать разрыв фолликула минимум на 5 суток в 78,6% случаев (p < 0,005 при сравнении с левоноргестрелом или плацебо) (см. таблицу).

¹ Brache и др., Contraception 2013.

^§ Определяется как наличие неразорвавшегося фолликула через пять суток после применения в поздней фолликулярной фазе.

^* При сравнении с левоноргестрелом.

НЗ: статистически не значимо.

^† При сравнении с плацебо.

Улипристал также обладает высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору и у животных in vivo проявляет антиглюкокортикоидный эффект. Однако у человека такой эффект не отмечался даже после повторного применения в суточной дозе 10 мг. Препарат обладает минимальной аффинностью к андрогенным рецепторам и нулевой аффинностью к человеческим рецепторам эстрогена и минералокортикоидов. Результаты двух независимых рандомизированных контролируемых исследований (см. таблицу) показали, что улипристал не уступает по эффективности левоноргестрелу у женщин, применявших экстренную контрацепцию в период от 0 до 72 часов после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции. После объединения данных двух исследований для мета-анализа риск беременности после приема улипристала оказался значительно ниже, чем после приема левоноргестрела (р = 0,046).

² Glasier и др., Lancet 2010.

В ходе двух исследований получены данные по эффективности улипристала, используемого в течение 120 часов после незащищенного полового акта. В открытом клиническом исследовании с участием женщин, представленных для применения экстренной контрацепции и принимавших улипристал в период от 48 до 120 часов после незащищенного полового акта, частота беременности составила 2,1% (26/1241). Кроме того, во втором сравнительном исследовании приведены дополнительные данные по 100 женщинам, принимавшим улипристал в период от 72 до 120 часов после незащищенного полового акта, у которых беременность не наступила.

Ограниченные и неоднозначные данные клинических исследований предполагают возможную тенденцию к снижению эффективности улипристала при увеличении веса или индекса массы тела (ИМТ). Мета-анализ четырех клинических исследований улипристала, приведенных ниже, исключал женщин, у которых позже имели место незащищенные половые акты.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при многократном введении и генотоксичности. Большинство результатов общих исследований токсичности были связаны с механизмом действия препарата как модулятора рецепторов прогестерона и глюкокортикоидов, при этом антипрогестероновая активность наблюдалась при дозах, аналогичных терапевтическим.

Информация, полученная в результате исследований репродуктивной токсичности, ограничена из-за отсутствия измерения воздействия в этих исследованиях. Улипристал оказывает эмбриолетальное действие на крыс, кроликов (при повторных дозах выше 1 мг/кг) и обезьян. Безопасность для человеческого эмбриона при таких повторных дозах неизвестна. При дозах, достаточно низких для поддержания беременности у животных, тератогенных эффектов не наблюдалось.

Исследования канцерогенности (на крысах и мышах) показали, что улипристал не является канцерогенным.

Абсорбция

После приема внутрь однократной дозы 30 мг улипристал быстро абсорбируется, достигая пиковой концентрации в плазме 176 ± 89 нг/мл примерно через 1 час (0,5-2,0 ч) после приема, a AUC_0-∞ составляет 556 ± 260 нг х ч/мл.

Прием улипристала вместе с завтраком с высоким содержанием жиров привел к снижению средней C_max примерно на 45 %, задержке T_max (с медианы 0,75 часа до 3 часов) и увеличению средней AUC_0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак.

Аналогичные результаты были получены для активного монодеметилированного метаболита.

Биотрансформация

Улипристал подвергается интенсивному метаболизму с образованием монодеметилированных, дидеметилированных и гидроксилированных метаболитов.

Монодеметилированный метаболит обладает фармакологической активностью. Данные исследований in vitro показывают, что этот процесс преимущественно опосредуется CYP3A4, а в меньшей степени - CYP1A2 и CYP2A6.

Элиминация

Период полувыведения улипристала из плазмы после однократного приема 30 мг оценивается в 32,4 ± 6,3 часа, при среднем пероральном клиренсе (CL/F) 76,8 ± 64,0 л/ч.

Препарат Женапристале показан к применению у взрослых женщин для экстренной контрацепции в течение 120 ч (5 дней) после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции.

Гиперчувствительность к улипристалу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Беременность

Улипристал не предназначен для применения во время беременности и его не следует применять пациентам с подтвержденной или предполагаемой беременностью.

Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.

Иногда может наступить беременность после приема улипристала. Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

Улипристал не прерывает уже имеющуюся беременность.

Лактация

В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в молоко лактирующих животных. Улипристал проникает в женское грудное молоко. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для ребенка в период грудного вскармливания.

После приема улипристала не рекомендуется грудное вскармливание в течение 1 недели. В этот период рекомендуется сцеживать грудное молоко для стимуляции лактации и затем его уничтожать.

После применения улипристала для экстренной контрацепции фертильность, вероятно, быстро восстанавливается. Женщинам следует рекомендовать использовать надежный барьерный метод контрацепции при последующих половых актах до наступления очередного менструального цикла.

Режим дозирования

1 таблетку препарата Женапристале следует принять как можно раньше, но не позднее 120 ч (5 дней) после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальных рекомендаций относительно дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью нет (исследования не проводились). Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Специальных рекомендаций относительно дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью нет (исследования не проводились). Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

Применять улипристал пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется (исследования не проводились).

Пациенты пожилого возраста

Специальных рекомендаций относительно дозы препарата у пациентов пожилого возраста нет (исследования не проводились).

Улипристал не предназначен для применения у пациентов в постменопаузе.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлена. Данные отсутствуют. Препарат противопоказан к применению у детей от 0 до 18 лет.

Способ применения

Принимают внутрь.

Таблетки препарата Женапристале можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Если в течение 3 ч после приема препарата произошла рвота, следует принять еще 1 таблетку.

Препарат Женапристале можно принимать в любой день менструального цикла. Перед приемом препарата следует исключить беременность.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, боль в животе и дисменорея.

Безопасность улипристала была оценена у 4718 женщин в ходе программы клинических исследований.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе III фазы клинических испытаний улипристала с участием 2637 женщин.

Возможные на фоне терапии улипристалом нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Подростки: профиль безопасности, наблюдаемый у женщин младше 18 лет в ходе исследований и пострегистрационного наблюдения, аналогичен профилю безопасности у взрослых в рамках программы III фазы (раздел 4.2).

Постмаркетинговый опыт: побочные реакции, спонтанно зарегистрированные в постмаркетинговом периоде, по своему характеру и частоте были аналогичны профилю безопасности, описанному в ходе III фазы клинических испытаний.

Описание отдельных нежелательных реакций

У большинства женщин (74,6%) в исследованиях III фазы следующая менструация началась в ожидаемое время или с задержкой ± 7 дней, в то время как у 6,8% менструация началась более чем на 7 дней раньше, чем ожидалось, а у 18,5% задержка составила более 7 дней по сравнению с предполагаемым началом менструации. Задержка более чем на 20 дней наблюдалась у 4% женщин.

Меньшинство (8,7%) женщин сообщили о межменструальных кровотечениях, продолжавшихся в среднем 2,4 дня. В большинстве случаев (88,2%) эти кровотечения были описаны как мажущие выделения. Среди женщин, получавших улипристал в исследованиях III фазы, только 0,4% сообщили об обильных межменструальных кровотечениях.

В исследованиях III фазы 82 женщины участвовали в исследовании более одного раза и, следовательно, получали более одной дозы улипристала (73 женщины участвовали дважды, а 9 — трижды). У этих пациенток не было выявлено различий в безопасности с точки зрения частоты и тяжести нежелательных явлений, изменения продолжительности или объема менструаций, а также частоты межменструальных кровотечений.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 22003 7, г. Минск, Товарищеский пер., д. 2а

Телефон: +375 17 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13

Телефон:+ 7 7172 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Республика Армения

ГНКО «ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ ЛЕКАРСТВ И МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, д. 49/5

Телефон: +374 60 83 00 73

Электронная почта: info@ampra.am

Сайт: www.pharm.am

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, д. 25

Телефон: + 996 312 21 92 86

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт: www.pharm.kg.

Симптомы

Данные о передозировке улипристала ограничены. Однократные дозы до 200 мг применялись у пациентов без каких-либо проблем по безопасности. Такие высокие дозы хорошо переносились; однако у этих пациентов отмечался укороченный менструальный цикл (маточное кровотечение начиналось на 2-3 суток раньше ожидаемого) и у некоторых пациентов кровотечение было более длительным, но не более обильным (мажущие выделения).

Лечение

Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Для оказания помощи в случае подозрения на передозировку лекарственных средств необходимо обратиться в службу скорой помощи.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала

Улипристал метаболизируется ферментом CYP3A4 in vitro.

• Индукторы CYP3A4

Результаты исследований in vivo показывают, что введение улипристала с сильным индуктором CYP3A4, таким как рифампицин, значительно снижает С_mах и AUC улипристала на 90% и более, а также уменьшает период полувыведения улипристала в 2,2 раза, что соответствует приблизительно 10-кратному снижению экспозиции улипристала.

Одновременное применение таблеток улипристала 30 мг, покрытых пленочной оболочкой, с индукторами CYP3A4 (например, барбитуратами (включая примидон и фенобарбитал), фенитоином, фосфенитоином, карбамазепином, окскарбазепином, растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицином, рифабутином, гризеофульвином, эфавирензом и невирапином) снижает концентрацию улипристала в плазме крови и может привести к снижению эффективности таблеток улипристала 30 мг, покрытых пленочной оболочкой.

Женщинам, принимавшим препараты, индуцирующие ферменты, в течение последних 4 недель, не рекомендуется принимать таблетки улипристала 30 мг, покрытые пленочной оболочкой (см. раздел 4.4), и следует рассмотреть негормональные методы экстренной контрацепции (например, внутриматочную спираль с медью).

• Ингибиторы CYP3A4

Результаты исследований in vivo показывают, что применение улипристала с мощным и умеренным ингибитором CYP3A4 увеличивало С_mах и AUC улипристала максимум в 2 и 5,9 раза соответственно. Влияние ингибиторов CYP3A4 вряд ли окажет какое-либо клиническое воздействие.

Ингибитор CYP3A4 ритонавир также может оказывать индуцирующее действие на CYP3A4 при длительном применении ритонавира. В таких случаях ритонавир может снижать концентрацию улипристала в плазме крови. Поэтому одновременное применение не рекомендуется (см. раздел 4.4). Индукция фермента ослабевает постепенно, и влияние на концентрацию улипристала в плазме крови может наблюдаться даже в том случае, если женщина прекратила прием индуктора фермента в течение последних 4 недель.

Лекарственные препараты, влияющие на pH желудка

Применение улипристала (таблетка 10 мг) одновременно с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг ежедневно в течение 6 дней) привело к снижению средней С_mах примерно на 65%, задержке Т_mах (с медианы 0,75 часа до 1,0 часа) и увеличению средней AUC на 13%. Клиническая значимость этого взаимодействия для однократного применения улипристала в качестве экстренной контрацепции неизвестна.

Потенциальное воздействие улипристала на другие лекарственные препараты

Гормональные контрацептивы

Поскольку улипристал связывается с рецептором прогестерона с высокой аффинностью, он может препятствовать действию лекарственных препаратов, содержащих прогестерон:

• Контрацептивное действие комбинированных гормональных контрацептивов и контрацептивов, содержащих только прогестерон, может быть снижено.
• Одновременное применение улипристала и средств экстренной контрацепции, содержащих левоноргестрел, не рекомендуется (см. раздел 4.4).

Данные исследований in vitro показывают, что улипристал и его активный метаболит не оказывают существенного ингибирующего действия на CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 при клинически значимых концентрациях. После однократного приема индукция CYP1A2 и CYP3A4 улипристала или его активным метаболитом маловероятна. Таким образом, применение улипристала вряд ли изменит клиренс лекарственных препаратов, метаболизируемых этими ферментами.

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Данные исследований in vitro указывают на то, что улипристал может быть ингибитором Р-гликопротеина в клинически значимых концентрациях. Результаты исследований in vivo с субстратом Р-гликопротеина фексофенадином оказались неубедительными. Влияние субстратов Р-гликопротеина вряд ли будет иметь какие-либо клинические последствия.

Несовместимость

Не применимо.

Улипристал предназначен только для эпизодического применения. Он ни в коем случае не должен заменять регулярные методы контрацепции. В любом случае женщинам следует рекомендовать использовать регулярный метод контрацепции.

Улипристал не предназначен для применения во время беременности и не должен приниматься женщинами, у которых подозревается или подтверждена беременность. Однако он не прерывает уже существующую беременность (см. раздел 4.6).

Улипристал не предотвращает беременность во всех случаях.

В случае задержки следующей менструации более чем на 7 дней, при ненормальном характере менструального цикла, при наличии симптомов, указывающих на беременность, или при любых сомнениях, следует провести тест на беременность. Как и при любой беременности, следует учитывать возможность внематочной беременности. Важно знать, что наличие маточного кровотечения не исключает внематочную беременность. Женщинам, забеременевшим после приема улипристала, следует обратиться к врачу (см. раздел 4.6).

Улипристал подавляет или откладывает овуляцию (см. раздел 5.1). Если овуляция уже произошла, препарат больше не эффективен. Время овуляции предсказать невозможно, поэтому таблетку следует принимать как можно скорее после незащищенного полового акта.

Данные об эффективности улипристала при приеме более чем через 120 часов (5 дней) после незащищенного полового акта отсутствуют.

Ограниченные и неубедительные данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности улипристала при увеличении массы тела или индекса массы тела (ИМТ) (см. раздел 5.1). Всем женщинам следует как можно скорее после незащищенного полового акта принимать экстренную контрацепцию, независимо от массы тела или ИМТ. После приема таблеток менструация иногда может начаться на несколько дней раньше или позже, чем ожидалось. Приблизительно у 7% женщин менструация началась более чем на 7 дней раньше, чем ожидалось. У 18,5% женщин задержка составила более 7 дней, а у 4% — более 20 дней.

Одновременное применение улипристала и средств экстренной контрацепции, содержащих левоноргестрел, не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Контрацепция после приема улипристала

Улипристал — это средство экстренной контрацепции, которое снижает риск беременности после незащищенного полового акта, но не обеспечивает контрацептивную защиту при последующих половых актах. Поэтому после использования средств экстренной контрацепции женщинам следует рекомендовать использовать надежный барьерный метод контрацепции до следующей менструации.

Хотя применение улипристала не является противопоказанием для продолжения использования регулярных гормональных контрацептивов, улипристал может снизить его контрацептивное действие (см. раздел 4.5). Поэтому, если женщина желает начать или продолжить использование гормональных контрацептивов, она может сделать это после применения улипристала, однако ей следует посоветовать использовать надежный барьерный метод контрацепции до следующей менструации.

Особые группы пациентов

Одновременное применение улипристала с индукторами CYP3A4 не рекомендуется из-за возможных взаимодействий (например, с барбитуратами (включая примидон и фенобарбитал), фенитоином, фосфенитоином, карбамазепином, окскарбазепином, растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), рифампицином, рифабутином, гризеофульвином, эфавирензом, невирапином и при длительном применении ритонавира).

Применение у женщин с тяжелой формой астмы, получающих лечение пероральными глюкокортикоидами, не рекомендуется.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат Женапристале содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

Улипристал оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, так как после приема улипристала может наблюдаться легкое или умеренное головокружение (часто), сонливость и нечеткость зрения (редко). Следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами при возникновении этих симптомов (см. раздел 4.8).

По 1 таблетке в контурной ячейковой упаковке, состоящей из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

2 года.