Улипристал (Ulipristal)

Механизм действия. Улипристал — активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМПР), действующий путём высокоаффинного связывания с человеческим рецептором прогестерона и характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом [1, 2].

Эндометрий [1]. Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При ежедневном приёме в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает; после прекращения приёма менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для данного класса препаратов изменениям, связанным с воздействием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC): неактивный и слабо пролиферирующий эпителий, асимметрия роста стромы и эпителия, выраженное кистозное расширение желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60 % пациенток, получавших улипристал в течение 3 месяцев; они обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия. У 10–15 % пациенток эндометрий может утолщаться (>16 мм) в течение первого 3-месячного курса лечения; при повторных курсах утолщение наблюдалось реже (4,9 % после второго курса и 3,5 % после четвёртого). Лейомиома [1]. Улипристал оказывает прямое действие на лейомиому, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению её размеров. Гипофиз и овуляция [1, 2]. При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток (концентрация прогестерона поддерживается на уровне около 0,3 нг/мл), частично снижается концентрация ФСГ, при этом концентрация эстрадиола в плазме крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы. Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, адренокортикотропного гормона и пролактина в плазме крови [1]. При использовании для экстренной контрацепции механизм действия заключается в торможении или задержке овуляции путём подавления выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ): если улипристал принять непосредственно перед очередной овуляцией (после начала подъёма уровня ЛГ, но до его пика), препарат способен задерживать разрыв фолликула минимум на 5 суток в 78,6 % случаев (p < 0,005 по сравнению с левоноргестрелом или плацебо); если овуляция уже произошла, препарат неэффективен [2]. Улипристал также обладает высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору и у животных in vivo проявляет антиглюкокортикоидный эффект, однако у человека такой эффект не отмечался даже при повторном применении в суточной дозе 10 мг; аффинность к андрогенным рецепторам минимальна, к рецепторам эстрогена и минералокортикоидов — нулевая [2]. Клиническая эффективность при миоме матки [1]. Улипристал в дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут вызывает статистически значимое уменьшение объёма менструальной кровопотери, позволяя относительно быстро и эффективно проводить коррекцию анемии; у большинства пациенток кровотечение прекращается в течение первой недели приёма (развивается аменорея). У пациенток, получающих улипристал, значительно уменьшается размер миомы матки; уменьшение обычно сохраняется на протяжении 25 недель последующего наблюдения. При курсовой терапии (исследованная продолжительность — до 4 курсов) улипристал эффективен в отношении контроля симптомов миомы матки и уменьшения размеров миомы. При возобновлении менструаций в перерывах между курсами лечения у большинства женщин с гиперплазией эндометрия происходило спонтанное исчезновение ранее зарегистрированных изменений; при последующих курсах лечения частота развития гиперплазии не увеличивается. Клиническая эффективность при экстренной контрацепции [2]. По результатам двух независимых рандомизированных контролируемых исследований улипристал не уступает по эффективности левоноргестрелу при применении в течение 0–72 ч после незащищённого полового акта; при объединении данных для мета-анализа риск беременности после приёма улипристала оказался значительно ниже, чем после приёма левоноргестрела (частота беременности 1,36 % против 2,15 %; p = 0,046). При применении улипристала в период от 48 до 120 ч после незащищённого полового акта частота беременности составила 2,1 % (26/1241). Ограниченные и неоднозначные данные предполагают возможную тенденцию к снижению эффективности улипристала при увеличении массы тела или ИМТ (частота беременности от 0,00 % при пониженной массе тела до 2,57 % при ожирении); всем женщинам рекомендуется как можно скорее принимать экстренную контрацепцию независимо от массы тела или ИМТ.

Всасывание. После однократного приёма внутрь дозы 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч Cmax 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл соответственно; AUC₀₋∞ составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нг·ч/мл соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит: через 1 ч Cmax метаболита составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC₀₋∞ — 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг·ч/мл соответственно. Приём с завтраком высокой жирности снижает среднюю Cmax примерно на 45 %, удлиняет tmax (с медианы 0,75 ч до 3 ч) и повышает среднюю AUC₀₋∞ на 25 %; этот эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма [1]. После приёма внутрь однократной дозы 30 мг улипристал быстро абсорбируется, достигая пиковой концентрации в плазме 176 ± 89 нг/мл примерно через 1 ч (0,5–2,0 ч); AUC₀₋∞ составляет 556 ± 260 нг·ч/мл. Приём с завтраком высокой жирности снижает среднюю Cmax примерно на 45 %, задерживает tmax (с медианы 0,75 ч до 3 ч) и увеличивает среднюю AUC₀₋∞ на 25 % по сравнению с приёмом натощак; аналогичные результаты получены для активного монодеметилированного метаболита [2].

Распределение. Улипристал в высокой степени (>98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, альфа-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой и низкой плотности. Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC для молока/плазмы составляет 0,74 ± 0,32 [1].

Биотрансформация. Улипристал быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты; данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента CYP3A4 [1]. Улипристал подвергается интенсивному метаболизму с образованием монодеметилированных, дидеметилированных и гидроксилированных метаболитов; монодеметилированный метаболит фармакологически активен. Метаболизм преимущественно опосредуется CYP3A4, а в меньшей степени — CYP1A2 и CYP2A6 [2]. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, не индуцируют CYP1A2 [1] и не оказывают существенного индуцирующего действия на CYP1A2 и CYP3A4 [2]; таким образом, применение улипристала не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии данных изоферментов. Данные in vitro показывают, что улипристал может выступать ингибитором Р-гликопротеина (P-gp) в процессе всасывания в стенке ЖКТ в клинически значимых концентрациях [1, 2], но не является субстратом P-гликопротеина (ABCB1) [1].

Элиминация. Основной путь выведения улипристала — через кишечник, менее 10 % вещества выводится почками. Конечный период полувыведения после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс — около 100 л/ч [1]. Период полувыведения после однократного приёма 30 мг оценивается в 32,4 ± 6,3 ч, средний пероральный клиренс (CL/F) — 76,8 ± 64,0 л/ч [2].

Особые группы [1]. У пациенток с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется; специальных исследований у пациенток с почечной недостаточностью тяжёлой степени не проводилось. Поскольку метаболизм улипристала опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала с увеличением его экспозиции.

• Курсовая терапия симптомов миомы матки средней степени тяжести и тяжелой степени у взрослых женщин старше 18 лет до наступления менопаузы, для которых эмболизация и/или хирургическое лечение миомы матки не применимы или были неэффективны (Таблетки 5 мг [1])
• Экстренная контрацепция у взрослых женщин в течение 120 ч (5 дней) после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг [2])

Таблетки 5 мг (Эсмия) [1]:

• Гиперчувствительность к улипристалу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки.
• Рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы.
• Возраст <18 лет.
• Тяжелая форма бронхиальной астмы, не поддающаяся коррекции пероральными глюкокортикостероидами.
• Сопутствующее заболевание печени.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (Женапристале) [2]:

• Гиперчувствительность к улипристалу.
• Возраст от 0 до 18 лет (препарат противопоказан к применению у детей).

Таблетки 5 мг (Эсмия) [1]:

• У пациенток с почечной недостаточностью.
• У пациенток с бронхиальной астмой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (Женапристале) [2]:

• У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (исследования не проводились).
• У женщин с тяжелой формой астмы, получающих лечение пероральными глюкокортикоидами.

Беременность. Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано [1]. Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены; в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, однако данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно [1, 2]. Улипристал не предназначен для применения во время беременности и не должен приниматься женщинами с подозреваемой или подтвержденной беременностью; при этом он не прерывает уже имеющуюся беременность [2].

Лактация. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания [1]. В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в молоко лактирующих животных; улипристал проникает и в женское грудное молоко. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для ребенка в период грудного вскармливания [1, 2]. После приема улипристала (30 мг) не рекомендуется грудное вскармливание в течение 1 недели; в этот период рекомендуется сцеживать грудное молоко для стимуляции лактации и затем его уничтожать [2].

У большинства женщин при применении улипристала наблюдается ановуляция, однако фертильность при длительном применении улипристала не изучалась [1].

После применения улипристала для экстренной контрацепции фертильность, вероятно, быстро восстанавливается. Женщинам следует рекомендовать использовать надежный барьерный метод контрацепции при последующих половых актах до наступления очередного менструального цикла [2].

Таблетки 5 мг (Эсмия), взрослые женщины [1]: внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой. По 1 таблетке 1 раз в сутки, курсами продолжительностью не более 3 месяцев каждый. Начинать лечение можно только при наступлении менструального кровотечения; первый курс начинают во время первой недели менструального цикла, повторные курсы — не раньше первой недели второго менструального цикла после окончания предыдущего курса. Продолжительность терапии — не более 4 курсов. В случае пропуска таблетки её следует принять как можно быстрее; если прием пропущен более чем на 12 ч, пропущенная таблетка не принимается, и приём продолжают в обычном режиме. Пациентки с нарушением функции почек: при почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется; при тяжёлой степени препарат не рекомендован при невозможности постоянного наблюдения. Дети: применение по соответствующим показаниям не предусмотрено; безопасность и эффективность установлены только для женщин от 18 лет.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (Женапристале), взрослые женщины [2]: внутрь, вне зависимости от приема пищи. 1 таблетку следует принять как можно раньше, но не позднее 120 ч (5 дней) после незащищенного полового акта или неудачного применения других средств контрацепции. Если в течение 3 ч после приема произошла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Препарат можно принимать в любой день менструального цикла; перед приемом следует исключить беременность. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью (кроме тяжелой): специальных рекомендаций по дозе нет, коррекция дозы не требуется (исследования не проводились). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью: применение не рекомендуется (исследования не проводились). Пациенты пожилого возраста: специальных рекомендаций нет (исследования не проводились); улипристал не предназначен для применения у пациентов в постменопаузе. Дети: безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлена; препарат противопоказан к применению в этой возрастной группе.

Инфекции и инвазии

Грипп — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность к препарату (генерализованный отек, кожный зуд, сыпь, отек лица, крапивница) — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, ангионевротический отек) — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Психические нарушения

Беспокойство — Нечасто [1,2]

Эмоциональные расстройства — Нечасто [1,2]

Расстройства настроения — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Бессонница — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Синдром гиперактивности — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Изменения либидо — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Дезориентация — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2]

Головокружение — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Головокружение — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Сонливость — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Мигрень — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Тремор — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Нарушение внимания — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Дисгевзия — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Синкопе — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Зрительное нарушение — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Нарушение чувствительности в глазу — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Повышенная чувствительность глаз — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Светобоязнь — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Головокружение — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Редко (Таблетки 5 мг [1])

Сухость в горле — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто [1,2]

Тошнота — Часто [1,2]

Сухость во рту — Нечасто [1,2]

Запор — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Диспепсия — Редко (Таблетки 5 мг [1])

Диспепсия — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Метеоризм — Редко (Таблетки 5 мг [1])

Метеоризм — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Дискомфорт в животе — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Рвота — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Диарея — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность — Частота неизвестна (Таблетки 5 мг [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Акне — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Алопеция — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Сухость кожи — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Повышенная потливость — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Ангионевротический отек — Частота неизвестна (Таблетки 5 мг [1])

Поражение кожи — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Зуд — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях и мышцах — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Боль в спине — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Боль в спине — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Миалгия — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея — Очень часто (Таблетки 5 мг [1])

Утолщение эндометрия — Очень часто (Таблетки 5 мг [1])

«Приливы» — Часто (Таблетки 5 мг [1])

«Приливы» — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Боль в области таза — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Боль в тазу — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Киста яичника — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Болезненность/боль в молочных железах — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Болезненность груди — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Меноррагия (обильное менструальное кровотечение) — Нечасто [1,2]

Метроррагия (маточное кровотечение) — Нечасто [1,2]

Выделения из влагалища — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Вагинальные выделения — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Неприятные ощущения в области молочных желез — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Разрыв кисты яичника — Редко [1,2]

Увеличение молочных желез — Редко (Таблетки 5 мг [1])

Дисменорея — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Нарушения менструального цикла — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Вагинит — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Предменструальный синдром — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Генитальный зуд — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Диспареуния — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Вульвовагинальная боль — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Гипоменорея — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто (Таблетки 5 мг [1])

Усталость — Часто (Таблетки 30 мг [2])

Отеки — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Астения — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Озноб — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Недомогание — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Пирексия — Нечасто (Таблетки 30 мг [2])

Жажда — Редко (Таблетки 30 мг [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации холестерина в крови — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Повышение концентрации триглицеридов в крови — Нечасто (Таблетки 5 мг [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о передозировке улипристала ограничены. Однократные дозы до 200 мг применялись у ограниченного числа добровольцев и пациентов без серьезных проблем безопасности; тяжелых или серьезных нежелательных реакций не отмечено. При приеме высоких доз (30 мг) отмечался укороченный менструальный цикл (маточное кровотечение начиналось на 2–3 суток раньше ожидаемого), у некоторых пациентов кровотечение было более длительным, но не более обильным (мажущие выделения) [1, 2]. Ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев без тяжелых или серьезных нежелательных реакций [1].

Лечение. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое; при подозрении на передозировку следует обратиться в службу скорой помощи [2].

Гормональные контрацептивы и гестагенсодержащие препараты

Улипристал имеет стероидную структуру и действует как селективный модулятор рецепторов прогестерона с преобладающим ингибирующим действием на данные рецепторы. Гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецепторы прогестерона, поэтому одновременное применение препаратов, содержащих прогестаген, не рекомендуется [1]. В обратном направлении улипристал снижает эффективность гормональных контрацептивов (пероральных контрацептивов, содержащих только гестаген; внутриматочных терапевтических систем, высвобождающих гестаген; комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям; гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом [1]. Улипристал может препятствовать действию лекарственных препаратов, содержащих прогестерон, снижая контрацептивное действие комбинированных гормональных контрацептивов и контрацептивов, содержащих только прогестерон [2].

Средства экстренной контрацепции, содержащие левоноргестрел

Одновременное применение улипристала и средств экстренной контрацепции, содержащих левоноргестрел, не рекомендуется [2].

Ингибиторы CYP3A4

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов изофермента CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина). После применения эритромицина (средней мощности ингибитор) Cmax и AUC улипристала повышались в 1,2 и 2,9 раза соответственно; после кетоконазола (мощный ингибитор) — в 2 и 5,9 раза соответственно [1]. Влияние ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетику улипристала при однократном приеме для экстренной контрацепции вряд ли окажет клинически значимое воздействие [2].

Индукторы CYP3A4

Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, гризеофульвина [2], при долгосрочном применении ритонавира) не рекомендуется. На фоне применения рифампицина отмечалось снижение Cmax и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90 %, что соответствует уменьшению экспозиции примерно в 10 раз [1, 2]. Женщинам, принимавшим индуцирующие ферменты препараты в течение последних 4 недель, не рекомендуется принимать улипристал 30 мг для экстренной контрацепции; следует рассмотреть негормональные методы (например, внутриматочную спираль с медью) [2]. Ритонавир при длительном применении может проявлять также индуцирующее действие на CYP3A4, снижая концентрацию улипристала [1, 2].

Лекарственные препараты, повышающие pH желудочного содержимого

Применение улипристала вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом приводит к снижению средней Cmax примерно на 65 %, удлинению tmax и повышению средней AUC на 13 %. Для ежедневного приема таблеток 5 мг такое действие не считается клинически значимым [1]; клиническая значимость этого взаимодействия для однократного применения улипристала 30 мг в качестве экстренной контрацепции неизвестна [2].

Субстраты Р-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Прием улипристала за 1,5 ч до приема субстрата P-gp фексофенадина не оказывает клинически значимого воздействия на его фармакокинетику; рекомендуется соблюдать интервал не менее 1,5 ч между приемом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина) [1]. Результаты исследований in vivo с фексофенадином оказались неубедительными; влияние субстратов P-гликопротеина вряд ли будет иметь клинические последствия [2].

Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность; при подозрении на беременность перед началом нового курса необходимо выполнить соответствующий тест [1].

Контрацепция при курсовой терапии. В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестагенвысвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется; поскольку у большинства женщин на фоне улипристала наблюдается ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения [1].

Изменения эндометрия. Улипристал вызывает характерные для класса гистологические изменения эндометрия (PAEC), которые не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия; в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия. При повторных курсах рекомендуется периодический контроль состояния эндометрия, включая ежегодное УЗИ после возобновления менструальных кровотечений в периоды перерыва терапии. При стойком утолщении эндометрия или изменении характера кровотечений следует провести обследование, включающее биопсию эндометрия, для исключения других заболеваний, в том числе злокачественных новообразований. Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев [1].

Характер кровотечений. Лечение улипристалом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения; при сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Менструальный цикл, как правило, возобновляется в течение 4 недель после окончания курса [1].

Поражение печени. За период пострегистрационного применения зарегистрированы случаи поражения печени и печеночной недостаточности, в нескольких случаях потребовалась трансплантация печени. До начала лечения необходимо проверить показатели функции печени; нельзя начинать прием, если активность АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза (изолированно или в сочетании с повышением билирубина >2×ВГН). При курсовой терапии функцию печени необходимо контролировать ежемесячно в течение первых 2 курсов, далее — перед каждым новым курсом и по клиническим показаниям. При появлении признаков поражения печени (утомляемость, астения, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, анорексия, желтуха) прием следует прекратить и незамедлительно обследовать пациентку. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 3 раза выше ВГН прием следует прекратить; дополнительный контроль функции печени необходим через 2–4 недели после отмены [1].

Улипристал предназначен только для эпизодического применения и ни в коем случае не должен заменять регулярные методы контрацепции; женщинам следует рекомендовать использовать регулярный метод контрацепции [2].

Внематочная беременность. Улипристал не предназначен для применения во время беременности и не должен приниматься при подозреваемой или подтвержденной беременности, однако не прерывает уже существующую беременность. Как и при любой беременности, следует учитывать возможность внематочной беременности; наличие маточного кровотечения не исключает внематочную беременность. При задержке менструации более чем на 7 дней, ненормальном характере цикла или симптомах, указывающих на беременность, следует провести тест на беременность [2].

Улипристал предотвращает беременность не во всех случаях; улипристал подавляет или откладывает овуляцию, но если овуляция уже произошла, препарат неэффективен. Данные об эффективности при приеме более чем через 120 ч (5 дней) после незащищенного полового акта отсутствуют [2].

Контрацепция после приема улипристала. Препарат не обеспечивает контрацептивную защиту при последующих половых актах; после применения следует использовать надежный барьерный метод контрацепции до следующей менструации. Продолжение регулярных гормональных контрацептивов не противопоказано, однако улипристал может снизить их контрацептивное действие, поэтому также следует использовать барьерный метод до следующей менструации [2].

Изменение характера менструаций. После приема таблеток менструация иногда может начаться на несколько дней раньше или позже ожидаемого (см. раздел 19) [2].

Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, так как после приема может наблюдаться легкое головокружение [1].

Улипристал оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, так как после приема может наблюдаться легкое или умеренное головокружение (часто), сонливость и нечеткость зрения (редко). Следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами при возникновении этих симптомов [2].