Земплар® (Zemplar®)

Действующее вещество: парикальцитол 5 мкг;

Вспомогательные вещества: этанол, пропиленгликоль, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Парикальцитол это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор).

В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (ВДР) в паращитовидных железах без активации ВДР в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани.

Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ.

Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани.

Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и(или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек (ХБП).

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже в виде витамина и поступает в организм с пищей в виде витамина D2 или D3.

Витамины D2 и D3 последовательно гидроксилируются в печени и почках для связывания и активации рецепторов витамина D (ВДР). Эндогенный активатор ВДР кальцитриол [1,25(OH)₂D₃] - это гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани.

При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, а впоследствии - к развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и, как следствие, повышение уровня ПТГ, которые зачастую предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, влияют на скорость обновления костной ткани и могут привести к развитию почечной остеодистрофии.

У пациентов с ХБП снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия дефицита витамина D.

В течение двух часов после введения парикальцитола внутривенно в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается; однако в последующем концентрация парикальцитола снижается логарифмически-линейно, со средним периодом полувыведения около 15 часов.

При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Всасывание

Не применимо.

Распределение

Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (> 99%).

У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23,8 л. У пациентов с ХБП 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.

Фармакокинетику парикальцитола изучали у пациентов с хронической почечной недостаточностью ХБП 5 стадии, получавших лечение гемодиализом.

Парикальцитол вводится болюсно внутривенно.

Метаболизм

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен.

Данные, полученные в исследовании in vitro, дают основание предполагать, что парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный СYР24, а также СYР3А4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находятся в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.

Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, СYР2А6, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, CYP2C19, CYP2D6, СYР2Е1 или СYР3А в концентрациях до 50 нм (21 нг/мл). при сходных концентрациях парикальцитола активность СYР2В6, СYР2С9 и СYР3А4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев примерно 63% препарата выводится через кишечник и 19% почками.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения парикальцитола составлял 5-7 часов при применении парикальцитола в дозе от 0,04 мкг/кг до 0,16 мкг/кг.

* - среднее допустимое ± псевдостандартное отклонение.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пожилые люди

Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику парикальцитола изучали у пациентов с ХБП 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у пациентов с ХБП 5 стадии выявили снижение клиренса и увеличение периода полувыведения по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у пациентов с легким (n = 5) и умеренным (n = 5) нарушением функции печени (по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев (n = 10). Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в данных группах.

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется.

Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пол

Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.

Препарат Земплар® обычно вводят внутривенно через катетер для гемодиализа. Если у пациента отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить медленно внутривенно в течение не менее 30 секунд, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Как и другие растворы для парентерального применения, флакон с препаратом Земплар® перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Остатки раствора во флаконе следует уничтожить.

Начальная доза

Существуют два метода выбора начальной дозы парикальцитола. В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг.

Подбор начальной дозы по массе тела

Рекомендуемую начальную дозу парикальцитола - 0,04-0,1 мкг/кг (2,8-7 мкг) - вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.

Подбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХБП 5 стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ использовали метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили внутривенно в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:

Титрование дозы

Общепринятые целевые уровни ПТГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение диализом, превышают верхнюю границу нормы у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1,5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимы тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы.

При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные уровни кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (> 11,2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (> 6,5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются.

При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са х Р (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе.

Если пациент получает кальций-содержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить препарат или перевести пациента на препарат, не содержащий кальций.

По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально.

Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня ПТГ < 150 пг/мл дозу препарата следует снизить.

Рекомендуемая схема титрования дозы:

Как только доза подобрана, необходимо контролировать концентрации кальция и фосфора в сыворотке по крайней мере один раз в месяц.

Контроль концентрации интактного ПТГ рекомендуется проводить не реже одного раза в три месяца. В период титрования дозы парикальцитола может потребоваться более частый лабораторный контроль данных показателей.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Концентрации несвязанного парикальцитола у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности схожи с таковыми у здоровых добровольцев. Коррекция дозы препарата у данной группы пациентов не требуется.

Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствует.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. Данные по применению препарата у детей в возрасте до 5 лет отсутствуют. Применение препарата Земплар® у детей противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Существует ограниченный опыт применения препарата у пациентов 65 лет и старше в ходе клинических исследований фазы III.

Не наблюдалось различий в эффективности или безопасности между пациентами данной группы и пациентами молодого возраста.

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (ХБП 5 стадии).

• Гипервитаминоз D
• Одновременное применение с фосфатами и/или производными витамина D
• Одновременное применение с препаратами, содержащими магний
• Одновременное применение с тиазидными диуретиками
• Длительное совместное применение с препаратами алюминия
• Гиперкальциемия
• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата
• Детский возраст до 18 лет (опыт применения у детей ограничен)
• Применение при грудном вскармливании.

Совместный прием с сердечными гликозидами.

Беременность

Установлено, что парикальцитол вызывает минимальное снижение жизнеспособности плода (5%) при применении 1 раз в сутки у кроликов в дозе, составляющей 0,5 от дозы 0,24 мкг/кг у человека (рассчитанную с учетом площади поверхности тела, мкг/м²), и при применении у крыс в дозе, в 2 раза превышающей дозу 0,24 мкг/кг у человека (рассчитанную с учетом экспозиции в плазме крови).

При максимальной применяемой в испытаниях дозе (20 мкг/кг 3 раза/нед у крыс, в 13 раз превышающей дозу 0,24 мкг/кг у человека, рассчитанную с учетом площади поверхности тела), оказывающей токсическое воздействие на организм матери (гиперкальциемия), наблюдалось значительное увеличение смертности новорожденных крыс. Другого влияния на развитие потомства не отмечалось. Парикальцитол не обладал тератогенными эффектами в применяемых в испытаниях дозах.

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Парикальцитол следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, полученные в исследованиях, проведенных на крысах, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведения о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин отсутствуют.

При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить.

В клинических исследованиях II-IV фазы с контролем плацебо или активным препаратом сравнения примерно 600 пациентов получали препарат Земплар®. Общая частота развития побочных реакций составляла 6%.

Самой частой побочной реакцией, связанной с терапией препаратом Земплар®, была гиперкальциемия, развившаяся у 4,7% пациентов. Гиперкальциемия зависит от степени избыточного подавления синтеза ПТГ и при надлежащем подборе дозы может быть минимизирована.

Ниже перечислены нежелательные реакции с следующей частотой развития: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

* Ощущение сердцебиения, желудочно-кишечное кровотечение и озноб - нежелательные явления, частота развития которых была выше, чем при применении плацебо (по оценке исследователя, связь с применением препарата отсутствует).

Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе ктинических исследований III фазы, других клинических исследований и в пострегистрационный период

Инфекции и инвазии

Сепсис, вагинальная инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, ангионевротический отек, отек гортани.

Эндокринные нарушения

Гиперпаратиреоз.

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Отсутствие реакции на раздражители.

Нарушения со стороны органа зрения

Глаукома, гиперемия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Дискомфорт в ухе.

Нарушения со стороны сердца

Аритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения

Свистящее дыхание.

Желудочно-кишечные нарушения

Дисфагия, гастрит, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гирсутизм, ночная потливость, сыпь, крапивница.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Чувство дискомфорта в груди, боль в грудной клетке, отек, плохое самочувствие, транссудация в месте инъекции, периферический отек, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение времени кровотечения, нерегулярное сердцебиение.

Случаи передозировки парикальцитола не зарегистрированы.

Передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и избыточному подавлению секреции ПТГ.

При передозировке парикальцитола следует следить за признаками и симптомами гиперкальциемии (уровнем кальция в крови). Лечение гиперкальциемии следует начать в случае необходимости.

Симптоматика передозировки парикальцитола в целом сходна с симптоматикой передозировки витамином D: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, мышечная боль, боль в костях, металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области.

Парикальцитол мало выводится при гемодиализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прекращение лечение парикальцитолом, диету с низким содержанием кальция, прекращение приема пищевых добавок с кальцием, повышение двигательной активности пациента, контроль водно-электролитного баланса, контроль отклонений ЭКГ (особенно важно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды), а также проведение гемодиализа или перитонеального диализа с использованием диализата, не содержащего кальций (по показаниям).

При нормализации сывороточной концентрации кальция лечение парикальцитолом можно возобновить в меньшей дозе. В случае стойкого или выраженного повышения сывороточной концентрации кальция следует рассмотреть несколько вариантов лечения, в том числе применение фосфатов, глюкокортикостероидов, а также препаратов для стимуляции диуреза.

Препарат Земплар®, раствор для внутривенного введения, в качестве вспомогательного вещества содержит пропиленгликоль (30% об./об.). При применении пропиленгликоля в высоких дозах наблюдались единичные случаи угнетения центральной нервной системы, гемолиза и лактоацидоза. При применении препарата Земплар® в рекомендуемых дозах не предполагается развития данных побочных реакций, так как пропиленгликоль выводится в процессе диализа; однако необходимо учитывать риск развития данных побочных реакций в случае передозировки препаратом Земплар®.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на цитохромы CYP1A2, СYР2А6, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, CYP2C19, CYP2D6, СYР2Е1 или СYР3А в концентрациях до 50 нм (21 нг/мл) (приблизительно в 20 раз выше концентрации при максимальной испытанной дозе).

При испытаниях на свежеприготовленных культурах первичных гепатоцитов активность цитохромов СYР2В6, СYР2С9 и СYР3А возросла менее чем в 2 раза при воздействии парикальцитола в концентрациях до 50 нм, в то время как активность положительного контроля увеличилась в 6-19 раз. Таким образом, не предполагается, что парикальцитол оказывает ингибирующее или индуцирующее действие на выведение препаратов, метаболизируемых данными ферментами.

Взаимодействие парикальцитола для инъекций с другими препаратами отдельно не изучалось. Взаимодействие парикальцитола с кетоконазолом изучалось в лекарственной форме «капсулы».

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC_0-∞ парикальцитола примерно в два раза. Период полувыведения парикальцитола составлял 17,0 ч при совместном применении с кетоконазолом по сравнению с 9,8 ч, при применении парикальцитола в режиме монотерапии.

Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента СYР3А, а кетоконазол является мощным ингибитором изофермента СYР3А, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента СYР3А.

Совместное применение фосфатов или лекарственных препаратов, в состав которых входит витамин D, с парикальцитолом противопоказано в связи с повышенным риском гиперкальциемии и повышения значения произведения Са х Р.

Одновременное применение высоких доз препаратов, содержащих кальций, либо тиазидных диуретиков и парикальцитола может увеличивать риск гиперкальциемии.

Совместное применение парикальцитола с тиазидными диуретиками противопоказано.

Совместное применение препаратов, содержащих магний (например, антацидов) с аналогами витамина D и парикальцитолом противопоказано в связи с возможностью развития гипермагниемии.

Длительное применение препаратов, содержащих алюминий (например, некоторых антацидов и фосфатсвязывающих препаратов), совместно с аналогами витамина D и парикальцитолом противопоказано в связи с возможностью увеличения сывороточной концентрации алюминия и его токсического воздействия на кости.

Гиперкальциемия любой природы усугубляет интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении с парикальцитолом.

Гиперкальциемия

Острая передозировка парикальцитолом может привести к развитию гиперкальциемии и потребовать неотложной помощи.

В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора. При развитии клинически значимой гиперкальциемии дозу парикальцитола следует уменьшить или прервать. Когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере один раз в месяц. Длительная терапия парикальцитолом может повысить риск развития гиперкальциемии, увеличения значения Са х Р и кальцификации мягких тканей (метастатический кальциноз).

Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованной кальцификации сосудов и других мягких тканей.

Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы препарата Земплар®.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфат-связывающими препаратами, доза последних должна быть снижена, или применение данного препарата должно быть временно отменено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прекращение лечение парикальцитолом, диету с низким содержанием кальция, прекращение приема пищевых добавок с кальцием, повышение двигательной активности пациента, контроль водно-электролитного баланса, контроль отклонений ЭКГ (особенно важно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды), а также проведение гемодиализа или перитонеального диализа с использованием диализата, не содержащего кальций (по показаниям). Следует тщательно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови до тех пор, пока не наступит нормокальциемия.

Фосфаты или лекарственные препараты, в состав которых входит витамин D

Недопустимо совместное применение фосфатов или лекарственных препаратов, в состав которых входит витамин D, с парикальцитолом.

Сердечные гликозиды

Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.

Кетоконазол

Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.

Адинамическая болезнь костей

При снижении концентрации ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости - патологического состояния с низким костным обменом.

Этанол

Препарат Земплар®, раствор для внутривенного введения, в качестве вспомогательного вещества содержит этанол (20% об./об.). 1 мл препарата Земплар® содержит около 1,3 г этанола. Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, беременных женщин и детей.

Лабораторные тесты

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять не реже одного раза в месяц. Концентрации ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение у детей

Опыт применения парикальцитола для инъекций у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.

Применение у пожилых людей

Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов старше 65 лет.

Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом Земплар® воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм.), укупоренные резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком с полипропиленовой отрывной крышкой.

По 5 флаконов в пластиковом или картонном поддоне, по одному или по два поддона вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Препарат следует хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.