Парикальцитол (Paricalcitol)

Механизм действия. Парикальцитол — синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца A (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (ВДР) в паращитовидных железах без активации ВДР в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек (ХБП) [1,2,3].

Фармакодинамические эффекты. Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания ПТГ, которое связано с неадекватной концентрацией активного витамина D. Витамин D синтезируется в коже в виде витамина D3 и поступает в организм с пищей в виде витамина D2 или D3. Витамины D2 и D3 последовательно гидроксилируются в печени и почках для связывания и активации рецепторов витамина D. Эндогенный активатор ВДР кальцитриол [1,25(OH)2D3] — это гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению концентрации ПТГ, а впоследствии — к развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение концентрации кальцитриола и, как следствие, повышение концентрации ПТГ, которые зачастую предшествуют изменениям плазменных концентраций кальция и фосфора, влияют на скорость обновления костной ткани и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У пациентов с ХБП снижение концентрации ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает концентрацию ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия дефицита витамина D [3].

Клиническая эффективность. ХБП 3-й и 4-й стадии (взрослые). Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации интактного ПТГ (иПТГ) ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (p < 0,001). Активность сывороточной щелочной фосфатазы костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови, достоверно снижались (p < 0,001) у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшения параметров функции почек на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и повышения концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо обнаружено не было. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа по сравнению с пациентами в группе плацебо [1,2].

Клиническая эффективность. ХБП 3-й и 4-й стадии (дети). Безопасность и эффективность парикальцитола была оценена в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте от 10 до 16 лет с ХБП 3-й и 4-й стадии (18 пациентов принимали парикальцитол в капсулах и 18 — плацебо). 72 % пациентов, принимавших парикальцитол, и 89 %, принимавших плацебо, завершили 12-недельное лечение. Начальная доза капсул парикальцитола составляла 1 мкг 3 раза в неделю; максимальная допустимая доза составляла 3 мкг 3 раза в неделю. В целом у 16 из 34 (47,1 %) пациентов, получавших лечение парикальцитолом, наблюдалось два последовательных снижения концентрации иПТГ по меньшей мере на 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ (первичная конечная точка эффективности), а у 10 из 34 (29,4 %) пациентов концентрация иПТГ окончательно достигла значений в пределах целевого диапазона (вторичная конечная точка эффективности). Во время слепой фазы исследования у 5 из 18 (27,8 %) пациентов в группе парикальцитола и у 0 из 18 (0 %) пациентов в группе плацебо отмечались два последовательных снижения значения иПТГ как минимум на 30 % от исходного уровня (p < 0,05). 6 из 18 (33,3 %) пациентов в группе парикальцитола и 2 из 18 (11,1 %) пациентов в группе плацебо достигли значений в пределах целевого диапазона (p = 0,128). Ни один из других анализов вторичной эффективности не имел статистически значимой разницы между группами [1,2].

Клиническая эффективность. ХБП 5-й стадии (взрослые). Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 88 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (p < 0,001) [1,2].

Всасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72 %, Cmax — 0,63 нг/мл (1,512 пмоль/мл), время достижения Cmax — 3 часа, AUC0–∞ — 5,25 нг×час/мл (12,60 пмоль×час/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у пациентов на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 и 86 % соответственно с верхней границей 95 % доверительного интервала, равной 93 и 112 % соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Cmax и AUC0–∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак; таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи. У здоровых добровольцев Cmax и AUC0–∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев равновесная концентрация парикальцитола достигалась в течение семи дней, не изменяясь в течение долгого времени [1,2]. Для раствора для внутривенного введения показатель всасывания неприменим [3].

Распределение. Парикальцитол сильно связывается с белками плазмы крови (> 99 %). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (от 0,024 до 24 пмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения парикальцитола внутрь в дозе 0,24 мкг/кг объем распределения составлял 34 л [1,2]. У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет около 23,8 л; у пациентов с ХБП 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения (Vd) парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л [3].

Биотрансформация. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченого парикальцитола. Парикальцитол после перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг метаболизируется в значительной степени. Только 2 % от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % через почки. Системная экспозиция препарата представлена в основном парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола; один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрации до 50 нмоль/л (21 нг/мл); при сходных концентрациях активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза [1,2,3].

Элиминация. Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения (t1/2) парикальцитола составляет от 5 до 7 часов при применении внутрь в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг [1,2]. При внутривенном введении в дозе 0,04–0,24 мкг/кг в течение 2 часов концентрация парикальцитола быстро снижается, в последующем — логарифмически-линейно, со средним t1/2 около 15 часов; при повторном применении признаков кумуляции не отмечается. У здоровых добровольцев примерно 63 % препарата выводится через кишечник и 19 % почками; средний T1/2 составлял 5–7 часов при применении в дозе от 0,04 до 0,16 мкг/кг [3].

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность. При многократном приеме парикальцитола внутрь 1 раз в день у пациентов с ХБП 4-й стадии AUC была несколько ниже, чем после однократного применения. Средний объем распределения парикальцитола у пациентов с ХБП 3-й стадии после применения 4 мкг и у пациентов с ХБП 4-й стадии после применения 3 мкг составляет 44–46 л. Фармакокинетический профиль при пероральном применении в капсулах у пациентов с ХБП 5-й стадии, находящихся на ГД или ПД, сопоставим с таковым у пациентов с ХБП 3-й и 4-й стадии. После применения 4 мкг парикальцитола внутрь у пациентов с ХБП 3-й стадии средний t1/2 составлял 17 часов, у пациентов с ХБП 4-й стадии при применении 3 мкг — 20 часов. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола [1,2]. У пациентов с ХБП 5-й стадии при внутривенном введении выявлено снижение клиренса и увеличение периода полувыведения по сравнению со здоровыми добровольцами [3].
• Печеночная недостаточность. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд–Пью) было сравнимо с распределением у здоровых добровольцев; фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой. Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась [1,2,3].
• Лица пожилого возраста. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась [1,2,3]. Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг не зависит от пола [1,2].
• Дети. Значения Cmax, AUC и t1/2 парикальцитола были схожими у детей в возрасте 10–16 лет с ХБП 3-й и 4-й стадии (Cmax 0,12–0,14 нг/мл, AUC0–∞ 2,63–3,12 нг×ч/мл, t1/2 13,3–15,2 ч) [1,2]. Фармакокинетика парикальцитола при внутривенном введении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась [3].

• Гиперчувствительность к парикальцитолу [1,2,3].
• Симптомы интоксикации витамином D [1,2]; гипервитаминоз витамина D [3].
• Гиперкальциемия [1,2,3].
• Совместное применение с фосфатами и (или) производными витамина D [1,2,3].
• Совместное применение с магнийсодержащими препаратами (например, антацидами) [1,2,3].
• Длительное (на постоянной основе) совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например, антацидами, фосфат-связывающими препаратами) [1,2,3].
• Одновременное применение с тиазидными диуретиками [3].
• Период грудного вскармливания [3].
• Детский возраст до 10 лет при ХБП 3-й и 4-й стадии (клинические исследования не проводились) [1,2].
• Детский возраст до 18 лет при ХБП 5-й стадии [1,2].
• Детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлены) [3].

• Совместное применение с сердечными гликозидами [1,2,3].
• Совместное применение с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 [1,2,3].
• Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (фармакокинетика парикальцитола не изучалась) [1,2,3].
• Пациенты пожилого возраста (более высокая чувствительность отдельных пожилых пациентов к препарату не может быть исключена) [1,2].

Беременность. Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин [1,2,3]. Данные, полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер [2]. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода [1,2,3].

Период грудного вскармливания. Данные, полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить; возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема парикальцитола, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии парикальцитолом для матери [1,2]. Для раствора для внутривенного введения период грудного вскармливания является противопоказанием: при необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить [3].

Данные о влиянии парикальцитола на фертильность у человека в источниках не приводятся.

В исследованиях, проведенных на животных, показано, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность [1,2]. Установлено, что парикальцитол вызывает минимальное снижение жизнеспособности плода (5 %) при применении 1 раз в сутки у кроликов в дозе, составляющей 0,5 от дозы 0,2 мкг/кг у человека (рассчитанной с учетом площади поверхности тела, мкг/м2), и при применении у крыс в дозе, в 2 раза превышающей дозу 0,24 мкг/кг у человека (рассчитанную с учетом экспозиции в плазме крови). При максимальной применяемой в испытаниях дозе (20 мкг/кг 3 раза в неделю у крыс), оказывающей токсическое воздействие на организм матери (гиперкальциемия), наблюдалось значительное увеличение смертности новорожденных крыс. Другого влияния на развитие потомства не отмечалось. Парикальцитол не обладал тератогенными эффектами в применяемых в испытаниях дозах [3].

Капсулы (общие положения): внутрь, независимо от приема пищи [1,2].

Капсулы, взрослые, ХБП 3-й и 4-й стадии: рекомендуется принимать 1 раз в день ежедневно или 3 раза в неделю; при применении 3 раза в неделю — не чаще чем 1 раз в 2 дня. Средние недельные дозы при ежедневном применении и при применении 3 раза в неделю не различаются; рекомендуется ежедневное применение, поскольку оно способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.

Начальная доза определяется на основании исходной концентрации иПТГ:

• При иПТГ ≤500 пг/мл (56 пмоль/л) — 1 мкг при ежедневном применении или 2 мкг при применении 3 раза в неделю.
• При иПТГ >500 пг/мл (56 пмоль/л) — 2 мкг при ежедневном применении или 4 мкг при применении 3 раза в неделю.

Подбор дозы проводится индивидуально с интервалом 2–4 недели на основании уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора:

• Если концентрация иПТГ по сравнению с исходной та же, увеличилась или снизилась менее чем на 30 % — дозу увеличивают на 1 мкг (ежедневный прием) или на 2 мкг (прием 3 раза в неделю).
• При снижении на 30–60 % дозу оставляют прежней; при снижении более чем на 60 % или при иПТГ <60 пг/мл (7 пмоль/л) дозу снижают на 1 мкг (ежедневный прием) или на 2 мкг (прием 3 раза в неделю).
• Если пациент получает минимальную дозу ежедневно или 3 раза в неделю и требуется снижение дозы, может быть уменьшена частота применения [1,2].

Капсулы, взрослые, ХБП 5-й стадии: рекомендуется принимать 3 раза в неделю, но не чаще чем 1 раз в 2 дня. Начальная доза рассчитывается по формуле: начальная доза (мкг) = исходный уровень иПТГ в пг/мл ÷ 60 (или исходный уровень иПТГ в пмоль/л ÷ 7).

Максимальная рекомендуемая начальная доза составляет 32 мкг. Последующие дозы подбираются индивидуально по формуле: титруемая доза (мкг) = уровень иПТГ в пг/мл по данным последнего измерения ÷ 60 (или уровень иПТГ в пмоль/л ÷ 7). Если сывороточная концентрация кальция >11,0 мг/дл (2,8 ммоль/л), или произведение кальция и фосфора >70 мг2/дл2 (5,6 ммоль2/л2), или иПТГ ≤150 пг/мл, доза должна быть снижена на 2–4 мкг по сравнению с рассчитанной по формуле; при необходимости возможны дальнейшее снижение дозы или временная отмена препарата вплоть до нормализации указанных параметров. Когда концентрация иПТГ приближается к целевому диапазону (150–300 пг/мл), может потребоваться небольшая индивидуальная коррекция дозы. Если контроль уровня иПТГ и концентраций кальция или фосфора проводится реже чем 1 раз в неделю, рекомендуется использование меньшей начальной дозы и меньшее изменение дозы при ее подборе. Средняя доза парикальцитола при применении 3 раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составляла 11,2 мкг, в среднем — 6,3 мкг; максимальная безопасная разовая доза в клинических исследованиях составляла 32 мкг [1,2].

Капсулы, дети от 10 лет, ХБП 3-й и 4-й стадии: рекомендованная начальная доза — 1 мкг 3 раза в неделю, но не чаще чем 1 раз в 2 дня. Доза подбирается индивидуально на основании уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора для поддержания уровня иПТГ в диапазоне 35–69 пг/мл (ХБП 3-й стадии) и 70–110 пг/мл (ХБП 4-й стадии). Дозу можно увеличивать на 1 мкг каждые 4 недели; в любой момент каждая принимаемая доза может быть уменьшена на 1 мкг. Прием препарата может быть прекращен у пациентов, принимающих препарат в дозе 1 мкг 3 раза в неделю, с последующим возобновлением приема при необходимости [1,2].

Капсулы, пациенты после трансплантации почки (ХБП 3-й и 4-й стадии): на основании опубликованных литературных данных начальная доза и алгоритм подбора дозы подбираются так же, как и у пациентов без трансплантации почки. Концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови следует тщательно контролировать после начала применения препарата, во время подбора дозы и при совместном применении с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A [1,2].

Капсулы, пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется [1,2].

Раствор для внутривенного введения 5 мкг/мл, взрослые (ХБП 5 стадии): препарат вводят внутривенно, обычно через катетер для гемодиализа; при отсутствии гемодиализного катетера препарат можно вводить медленно внутривенно в течение не менее 30 секунд, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Существует два метода выбора начальной дозы.

• Подбор начальной дозы по массе тела: рекомендуемая начальная доза 0,04–0,1 мкг/кг (2,8–7 мкг), вводится болюсно не чаще чем через день во время диализа.
• Подбор начальной дозы с учетом исходной концентрации ПТГ: начальная доза (мкг) = исходная концентрация ПТГ (пг/мл) ÷ 80, вводится внутривенно в виде болюса не чаще чем через день во время диализа. В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг.

Титрование дозы:

• При неизменной или увеличивающейся концентрации ПТГ, а также при снижении менее чем на 30 % — увеличить дозу на 2–4 мкг; при снижении на 30–60 % — дозу не менять.
• При снижении более чем на 60 % или при концентрации ПТГ <150 пг/мл — снизить дозу на 2–4 мкг.
• При концентрации ПТГ в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы (150–300 пг/мл) дозу не меняют.

Если добиться адекватного ответа не удается, дозу можно увеличивать на 2–4 мкг каждые 2–4 недели. При повышении скорректированной концентрации кальция (>11,2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6,5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются; при гиперкальциемии или стойком увеличении произведения Ca×P (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, после чего терапию можно возобновить в меньшей дозе [3].

Раствор для внутривенного введения, особые группы пациентов:

• У пациентов 65 лет и старше различий в эффективности или безопасности по сравнению с пациентами молодого возраста не наблюдалось.
• У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется; опыт применения у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствует.
• Безопасность и эффективность у детей не установлены, применение препарата у детей противопоказано [3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Повышение уровня креатинина крови наблюдалось в ходе исследований у пациентов с преддиализной стадией заболевания. У детей в возрасте 10 лет и старше профиль безопасности аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых; нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей, получавших парикальцитол в капсулах: гиперкальциемия (3/34, 9 %), гиперфосфатемия (1/34, 3 %), головная боль (1/34, 3 %) и тошнота (1/34, 3 %).

Симптомы. Передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфатов одновременно с применением парикальцитола может привести к сходным нарушениям.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией, включают:

• ранние — слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту;
• поздние — анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), эктопическая кальцификация, повышение артериального давления, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз.

Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом [1,2]. Для раствора для внутривенного введения случаи передозировки не зарегистрированы; симптоматика передозировки в целом сходна с симптоматикой передозировки витамином D: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, мышечная боль, боль в костях, металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области [3].

Лечение. Лечение острой случайной передозировки парикальцитолом требует неотложной помощи.

• Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола; если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла.
• Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на электрокардиограмме, которые могут быть связаны с гиперкальциемией; такой мониторинг имеет очень важное значение у пациентов, получающих сердечные гликозиды.
• Показаны прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция.

Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется.

Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и глюкокортикостероиды, также возможно проведение форсированного диуреза. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прекращение лечения парикальцитолом, диету с низким содержанием кальция, прекращение приема пищевых добавок с кальцием, повышение двигательной активности пациента, контроль водно-электролитного баланса, контроль отклонений электрокардиограммы (особенно важно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды), а также проведение гемодиализа или перитонеального диализа с использованием диализата, не содержащего кальций (по показаниям). При нормализации сывороточной концентрации кальция лечение парикальцитолом можно возобновить в меньшей дозе. Парикальцитол существенно не выводится при диализе [1,2,3].

Кетоконазол и другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A. Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Влияние многократного приема кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола (в лекарственной форме «капсулы») изучали у здоровых добровольцев: Cmax парикальцитола практически не изменялась, но AUC0–∞ при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в 2 раза; средний период полувыведения парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17,0 часа по сравнению с 9,8 часа при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или внутривенного введения парикальцитола максимальная AUC0–∞ парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A [1,2,3]. Рекомендация: тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора в период подбора дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при необходимости снижать дозу парикальцитола или временно отменять его.

Сердечные гликозиды. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом [1,2,3]. Рекомендация: контролировать сывороточную концентрацию кальция и изменения электрокардиограммы, связанные с гиперкальциемией.

Фосфаты и препараты, в состав которых входит витамин D. Не следует назначать препараты, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Ca×P [1,2]. Совместное применение фосфатов или лекарственных препаратов, в состав которых входит витамин D, с парикальцитолом противопоказано в связи с повышенным риском гиперкальциемии и повышения значения произведения Ca×P [3].

Кальцийсодержащие препараты. Высокие дозы кальцийсодержащих препаратов могут повысить риск развития гиперкальциемии [1,2,3]. Рекомендация: контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора; при гиперкальциемии снизить дозу кальцийсодержащих препаратов, отменить их или перевести пациента на некальциевые фосфат-связывающие препараты.

Тиазидные диуретики. Высокие дозы тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии [1,2]. Совместное применение парикальцитола с тиазидными диуретиками противопоказано [3].

Магнийсодержащие препараты. Не следует назначать магнийсодержащие препараты (например, антациды) одновременно с препаратами витамина D вследствие риска развития гипермагниемии [1,2]. Совместное применение препаратов, содержащих магний (например, антацидов), с аналогами витамина D и парикальцитолом противопоказано в связи с возможностью развития гипермагниемии [3].

Алюминийсодержащие препараты. Препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты, связывающие фосфаты), не следует длительно назначать одновременно с препаратами витамина D вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань [1,2]. Длительное применение препаратов, содержащих алюминий, совместно с аналогами витамина D и парикальцитолом противопоказано [3].

Препараты, ухудшающие всасывание жирорастворимых витаминов. Препараты, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание парикальцитола (в лекарственной форме «капсулы») [1,2].

Препараты, метаболизирующиеся ферментами системы цитохрома Р450. Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Не ожидается влияния парикальцитола на клиренс препаратов, метаболизируемых ферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1), а также ферментами CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A [1,2]. Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на цитохромы CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмоль/л (21 нг/мл); не предполагается, что парикальцитол оказывает ингибирующее или индуцирующее действие на выведение препаратов, метаболизируемых данными ферментами [3].

Гиперкальциемия. Острая передозировка парикальцитолом может привести к возникновению неотложного состояния — гиперкальциемии. Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы парикальцитола. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей. Длительная терапия парикальцитолом может повысить риск развития гиперкальциемии, увеличения значения Ca×P и кальцификации мягких тканей (метастатический кальциноз). В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфат-связывающими препаратами, доза последних должна быть снижена или их применение должно быть прекращено [1,2,3].

Токсичность сердечных гликозидов. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии; сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом [1,2,3].

Совместное применение с кетоконазолом. Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A [1,2,3].

Адинамическая болезнь костей. При снижении концентрации ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологического состояния с низким костным обменом [3].

Лабораторный контроль. При начальном подборе дозы или любом ее изменении следует определять сывороточные концентрации кальция и фосфора, а также сывороточную или плазменную концентрацию иПТГ по крайней мере каждые 2 недели в течение 3 месяцев после начала лечения или после изменения дозы, затем каждый месяц в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца [1,2]. При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований; когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять не реже одного раза в месяц, концентрации ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 месяца [3].

Повышение концентрации креатинина у пациентов на преддиализном этапе. У пациентов на преддиализном этапе парикальцитол, как и другие активаторы рецептора витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и, следовательно, уменьшать расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)) без изменения истинной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1,2].

Применение у детей. Данные о безопасности и эффективности применения парикальцитола в лекарственной форме «капсулы» у детей в возрасте до 10 лет с ХБП 3-й и 4-й стадии, а также у детей в возрасте до 18 лет с ХБП 5-й стадии отсутствуют [1,2]. Опыт применения парикальцитола для инъекций у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен [3].

Применение у пациентов пожилого возраста. Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65–75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых людей к препарату не может быть исключена [1,2,3].

Данные по влиянию парикальцитола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют. Однако, так как возможно возникновение таких нежелательных реакций, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии парикальцитолом воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до тех пор, пока не станет известно, как парикальцитол влияет на конкретного пациента [1,2,3].