Йонделис® (Yondelis)

Действующее вещество: трабектедин.

Каждый флакон содержит 1 мг трабектедина.

1 мл восстановленного раствора содержит 0,05 мг трабектедина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: калий.

Перечень вспомогательных веществ:

• Сукроза (сахароза)
• Калия фосфат однозамещенный
• Фосфорная кислота 0,1 N (для коррекции pH)
• Калия гидроксид 0,1 М (для коррекции pH).

Один или несколько кусков лиофилизированной массы, или куски лиофилизированной массы и порошок, или порошок от белого до почти белого цвета.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.

Фармакодинамические эффекты

In vitro и in vivo трабектедин оказывает антипролиферативное действие на целый ряд культур опухолевых клеток, среди них саркома, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланома.

В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.

Дети

В клинических исследованиях дозы 1,5 мг/м² в виде 24 ч инфузии каждые 3 недели, с участием 42 детей с саркомой (саркома (помимо рабдомиосаркомы) мягких тканей, саркома Юинга и рабдомиосаркома), профиль безопасности совпадал с полученным для взрослых. Однако точных данных по эффективности не получено, и препарат не рекомендован для лечения саркомы у детей.

Системная экспозиция трабектедина после внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м² включительно.

Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с периодом полувыведения 175 часов.

При введении 1 раз в 3 недели накопления препарата в плазме крови не выявлено.

Распределение

Трабектедин имеет большой объем распределения (> 5000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям.

Трабектедин в значительной степени связывается с кислыми альфа-1 гликопротеидами и альбуминами плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23% и 2,72%.

In vitro доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом многочисленных эффлюксных переносчиков, включая P-gp, MRP2 и потенциально MRP3 и MRP4, но не BCRP. Доклинические модели свидетельствуют о том, что P-gp, MRP2 и MRP3, принимающие участие в печеночном эффлюксе метаболитов трабектедина, имеют важную и отчасти избыточную защитную функцию в отношении токсического поражения печени трабектедином.

Биотрансформация

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина.

Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.

Элиминация

После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 2849%.

Особые группы пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0,9-2,8 м²), возраста (19-83 года) и пола пациентов.

Лица пожилого возраста

Результаты фармакокинетических анализов показывают, что выведение и объем распределения трабектедина не зависят от возраста. Таким образом, перерасчет начальной дозы трабектедина исходя из потенциальных возрастных изменений в его фармакокинетике не рекомендован.

Почечная недостаточность

Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (≥ 30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30,3 мл/мин данных нет. Низкое содержание радиоактивного ¹⁴С-трабектедина в моче после однократного введения (< 9% у всех пациентов) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

Печеночная недостаточность

Введение препарата Йонделис® в виде единичной инфузии длительностью 3 ч пациентам с дисфункцией печени (показатели общего билирубина в 1,5-3 раза выше нормы, АЛТ и ACT - в 8 раз) показало, что нарушение работы печени ведет к усилению воздействия трабектедина.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ ограниченного числа пациентов не выявил расовых различий в фармакокинетике трабектедина. Клиническое исследование I фазы у ограниченного числа пациентов показало, что концентрация трабектедина в плазме крови у пациентов японского происхождения при применении в дозе 1,2 мг/м² была схожа с таковой у пациентов западного происхождения при применении в дозе 1,5 мг/м² после окончания лечения.

Дети

Фармакокинетика трабектедина изучалась у 30 детей в возрасте от 2 до 18 лет с резистентными солидными опухолями, включая саркому. Значения фармакокинетических параметров не отличались от таковых у взрослых при использовании одинаковой дозы в пересчете на площадь поверхности тела. Однако окончательные выводы не могут быть сделаны из-за недостаточности данных. Точных данных по эффективности не получено, и препарат не рекомендован для лечения опухолей у детей.

Препарат Йонделис® показан к применению у взрослых.

• Распространенные саркомы мягких тканей у пациентов, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у пациентов с липосаркомой и лейомиосаркомой.
• Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины. Йонделис® применяется в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.

• Гиперчувствительность к трабектедину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
• беременность и период грудного вскармливания;
• совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки.

Беременность

В настоящее время нет данных о применении трабектедина у беременных женщин. С учетом данных о механизме действия трабектедина, его применение во время беременности может вызвать врожденные пороки развития плода. В связи с этим препарат противопоказан при беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко.

Грудное вскармливание противопоказано во время применения препарата и в течение 3 месяцев после завершения терапии.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 5 месяцев после его окончания.

При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Фертильность

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата Йонделис®.

Препарат Йонделис® следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Режим дозирования

Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м² площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели.

Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис® назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (далее - комбинированная терапия) каждые 3 недели. Йонделис® вводится в дозе 1,1 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² в виде 60¬минутной внутривенной инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном 20 мг внутривенно за 30 минут до каждой инфузии препарата Йонделис®, с целью профилактики тошноты и рвоты, а также возможного гепатопротекторного действия. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

Йонделис® можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

• абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл;
• содержании тромбоцитов ≥ 100 000/ мкл;
• уровне гемоглобина ≥ 9 г/дл;
• концентрации билирубина, не превышающей верхнюю границу нормы;
• активности щелочной фосфатазы (несвязанной с поражением костной системы), не превышающей более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы (при повышении активности щелочной фосфатазы, возможно, связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы) (ГГТ);
• активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), не превышающих более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы;
• содержании альбумина ≥ 25 г/л;
• клиренсе креатинина ≥ 30 мл/мин.

При комбинированной терапии:

• при концентрации сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤ 132,6 мкмоль/л) или клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин;
• активности креатинфосфокиназы (КФК) не превышающей более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы.

Повторные инфузии препарата Йонделис® также проводят только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель для достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе при отсутствии других негематологических нежелательных реакций 3-4 степени согласно классификации Национального института рака США.

Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов активности щелочной фосфатазы, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и ACT) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере, 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м² в монотерапии и до 0,9 мг/м² в комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одной из следующих реакций:

• нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
• тромбоцитопения < 25 000/мкл;
• повышение концентрации билирубина выше верхней границы нормы;
• повышение активности щелочной фосфатазы (несвязанной с поражением костной системы), более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы;
• повышение активности аминотрансфераз (ACT или АЛТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, не нормализовавшееся к 21 дню цикла.

При комбинированной терапии:

• повышение активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, не нормализовавшееся к 21 дню цикла. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м²;
• любая нежелательная реакция 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м² при монотерапии препаратом Йонделис® или до 0,75 мг/м² при применении препарата Йонделис® в комбинированной терапии. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Основываясь на исследованиях монотерапии сарком различных типов, не было выявлено различий в профиле безопасности или эффективности в группе пациентов старше 65 лет по сравнению с группой <65 лет. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста пациентов на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Воздействие трабектедина возрастает для пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты с повышенным исходным уровнем сывороточного билирубина не должны принимать препарат Йонделис®.

Функциональное состояние печени должно отслеживаться в ходе лечения препаратом Йонделис®, при необходимости должна проводиться корректировка дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30мл/мин, при комбинированной терапии < 60 мл/мин) не проводилось, поэтому препарат Йонделис® нельзя применять у этих категорий пациентов.

Легкое или средней степени нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Дети

Препарат Йонделис® не следует применять у детей в возрасте от 0 до 18 лет в связи с риском, связанным с опасениями относительно эффективности.

Способ применения

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена в разделе 6.6.

Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Инструкции по восстановлению и разбавлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Для проведения инфузии препарат Йонделис® восстанавливают и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами.

Инструкции по восстановлению

Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.

Перед инфузией полученный раствор разбавляют.

Инструкции по разбавлению

Для разбавления раствора используют 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы.

Необходимый объем раствора рассчитывают по формуле:

Объем (мл) = Площадь поверхности тела (м²) х индивидуальная доза (мг/м²) / 0,05 мг/мл

Йонделис® нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис® система для внутривенного введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором глюкозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида.

Для инфузионного введения длительностью более 4 ч, система внутривенного введения должна быть оснащена полиэфирсульфоновым фильтром с диаметром пор 0.2 мкм для снижения риска воздействия внешних патогенов, которые могут попасть в раствор в ходе приготовления.

Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц и изменение цвета. После разбавления раствор должен быть введен немедленно. Общее время от восстановления до окончания введения пациенту не должно превышать 30 часов.

Рекомендации по обращению с препаратом и его утилизации

Йонделис® - это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Йонделис® не проявляет несовместимости со стеклянными флаконами типа 1, поливинилхлоридом (ПВХ) и полиэтиленом (ПЭ) инфузионных мешков и трубок, ПЭ и полипропиленом мешков для смешения, полиизопреном резервуаров, а также с титаном или пластмассой внутрисосудистых катетеров.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза.

Резюме профиля безопасности

В фазе 2 и 3 клинических испытаний у пациентов с саркомой мягких тканей, получавших монотерапию препаратом Йонделис® в рекомендованной дозе, нежелательные реакции 3 и 4 степени были отмечены для 57% пациентов, где 14% были оценены как серьезные. Наиболее распространенными реакциями (≥ 20%) разной степени выраженности были анемия, повышение АСТ/АЛТ, лейкопения, нейтропения, тошнота, чувство усталости, повышение концентрации сывороточной щелочной фосфатазы, сывороточного альбумина, тромбоцитопения, рвота, повышение концентрации сывороточного креатинина, запор, снижение аппетита, повышение концентрации сывороточной КФК, диарея, одышка, головная боль, лихорадка и ладонно-подошвенный синдром.

Нежелательные реакции со смертельным исходом были отмечены у 2,3% пациентов при использовании препарата в монотерапии и у 0,6% пациентов при использовании в комбинированной терапии. Причинами смертельного исхода являлись панцитопения, нейтропенический сепсис, сепсис, острая почечная недостаточность, миелосупрессия, фебрильная нейтропения (в т. ч. с сепсисом), дисфункция печени, почечная или полиорганная недостаточность и рабдомиолиз.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис® и которые наблюдались более чем в >1% случаев. Нежелательные реакции представлены в соответствии с системно-органными классами MedDRA.

В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000);

очень редко (< 1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций при применении препарата Йонделис®

* Нежелательные реакции только для рака яичников

В группе комбинированной терапии не-белые пациенты (в основном, азиаты) имели большую частоту нежелательных реакций степени 3 и 4 по сравнению с белыми пациентами (96% и 87%, соответственно) и серьезных нежелательных реакций (44% и 23% для всех степеней, соответственно). Различия в основном были обнаружены для нейтропении (93% и 66%, соответственно), анемии (37% и 14%, соответственно) и тромбоцитопении (41% и 19%, соответственно). Однако частота развития клинических осложнений, связанных с гематологической токсичностью, таких как тяжелые инфекции или кровотечения, или тех, которые приводили к смерти или отмене терапии, были схожи в обеих популяциях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Печеночная недостаточность

Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые, вероятно, способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4, или отсутствие профилактики дексаметазоном.

Нарушение функции печени

В исследовании ET743-SAR-3007, у 33% пациентов в группе, принимавшей препарат Йонделис®, наблюдалось нарушение функции печени 3 степени тяжести и у 2% наблюдалось нарушение функции печени 4 степени тяжести, которое в основном выражалось в лабораторных нарушениях биохимических показателей функции печени. Обширное лекарственно-опосредованное нарушение функции печени (превышение верхней границы нормы уровня АСТ/АЛТ более чем в 3 раза, превышение верхней границы нормы уровня общего билирубина в 2 или более раза, превышение верхней границы нормы уровня щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза до и в том числе в день первого обнаружения превышения верхней границы нормы уровня общего билирубина в 2 и более раза) было редким; ни у одного из трех пациентов в группе препарата Йонделис® нарушение функции печени не прогрессировало до печеночной недостаточности. В указанном исследовании не было смертельных исходов по причине печеночной недостаточности.

Преходящее повышение активности ACT и АЛТ 3 степени отмечалось, соответственно, в 12% и 20% циклов, а 4 степени - соответственно, в 1% и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности ACT и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14-15 дню, и только в < 2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности ACT и АЛТ. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность пациентов из-за поражения печени не превышала 1%.

Рабдомиолиз

При комбинированной терапии препаратом Йонделис® и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза. Рабдомиолиз вызвал смерть двух пациентов.

Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23-26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% пациентов.

Аллергические реакции

При проведении клинических исследований реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 2% пациентов как при монотерапии трабектедином, так и при комбинированной терапии. Большинство этих случаев были 1 и 2 степени тяжести. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии препаратом Йонделис®, так и при комбинированной терапии.

Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей

Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.

Септический шок

В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, в том числе со смертельным исходом, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис®.

Одышка

Одышку 3-4 степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 800 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а.

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by/

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13.

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz.

Симптомы

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение

В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном.

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, метаболический клиренс трабектедина может понизиться при совместном применении с сильными ингибиторами этого изофермента. Аналогично, совместное применение трабектедина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может повысить клиренс трабектедина.

Клинические исследования фазы 1 подтвердили тенденцию к увеличению и уменьшению выведения трабектедина при совместном применении с кетоконазолом и рифампицином соответственно.

Совместное применение трабектедина с 400 мг (дневная доза) кетоконазола, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, вызывает увеличение С_mах на 21% и AUC на 66%. Требуется тщательный мониторинг токсичности у пациентов, принимающих трабектедин совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. пероральный кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, боцепревир, нелфинавир, саквинавир, телапревир, нефазодон, кониваптан). Следует избегать таких комбинаций.

Применение флуконазола, как местное, так и системное, должно производиться с осторожностью на фоне применения трабектедина. При необходимости применения таких комбинаций следует проводить корректировку доз при обнаружении признаков токсичности.

Совместное применение трабектедина с 600 мг (дневная доза) рифампицина, сильным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает уменьшение С_mах на 22% и AUC на 31%. Следует избегать совместного применения трабектедина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС), не установлена, и следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов Р-гликопротеина.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.

Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики 30 мг/м² пегилированного липосомального доксорубицина при применении 1,1 мг/м² трабектедина по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.

Следует избегать совместного применения препарата Йонделис® с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможность уменьшения дозы трабектедина.

При одновременном применении трабектедина с фенитоином возможно снижение абсорбции фенитоина, что приводит к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином.

Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с живыми ослабленными вакцинами. Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

При применении трабектедина следует избегать применения алкоголя в виду гепатотоксичности.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Нарушение функции печени

Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за пациентами с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Изменение функциональных показателей печени

Обратимое острое повышение активности ACT и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис®. Пациентам с повышенной активностью ACT, АЛТ или щелочной фосфатазы между циклами введения препарата Йонделис® может потребоваться снижение дозы.

Нарушение функции почек

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина.

Йонделис® нельзя применять у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин в монотерапии или у пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин в комбинированной терапии.

Миелосупрессия

Изменения гематологических лабораторных показателей 3-4 степени (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения и анемия) часто отмечались в клинических исследованиях 2 и 3 фазы у пациентов с саркомой мягких тканей или раком яичников, получавших терапию препаратом Йонделис®.

В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3 или 4 степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.

До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Йонделис® не следует назначать пациентам с нейтропенией менее 1500/мкл, тромбоцитопенией менее 100000/мкл или содержанием гемоглобина менее 9 г/дл. При выявлении тяжелой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 500/мкл) в течение более 5 дней или нейтропении, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или тяжелой тромбоцитопении (содержание тромбоцитов менее 25000/мкл) рекомендуется уменьшение дозы.

Нейтропения - наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась соответственно в 19% и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения 3 и 4 степени отмечалась в 3% и < 1% циклов, соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение было у < 1% пациентов при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93% и 94% пациентов при монотерапии и комбинированной терапии, соответственно. Анемия 3 и 4 степени зарегистрирована в 3% и 1% циклов, соответственно.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота 3^1 степени часто отмечались у пациентов, получавших терапию препаратом Йонделис®. Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

Рабдомиолиз и тяжелое повышение активности КФК (превышение верхней границы нормы более, чем в 5 раз)

В клинических исследованиях 2 и 3 фазы у 4% пациентов с саркомой мягких тканей отмечалось увеличение активности КФК (3-4 степени), сопровождавшееся почечной недостаточностью, рабдомиолизом и другими видами токсичности, связанными с мышечной тканью, например, миозит, мышечная слабость или боль в мышцах. У некоторых пациентов наблюдался летальный исход, обусловленный рабдомиолизом или почечной недостаточностью.

Рабдомиолиз отмечался нечасто, тяжелое повышение активности КФК отмечалось у 2% пациентов, получавших терапию препаратом Йонделис® в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином, и обычно сопровождалось миелотоксичностью, тяжелыми нарушениями лабораторных показателей функции печени или почечной недостаточностью.

Таким образом, необходимо вести тщательное наблюдение за активностью КФК и строго соблюдать все рекомендации по ведению терапии во время фазы лечения и перед повторным началом лечения. Трабектедин нельзя применять у пациентов с активностью КФК, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию (нагрузка жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний). Применение препарата прекращают до полного разрешения рабдомиолиза.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами, в связи с возможным увеличением риска возникновения рабдомиолиза.

Реакции в месте введения препарата

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует, и терапия таких случаев должна проводиться в соответствии с локальными стандартами терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при этом повышается риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении препарата Йонделис® отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров (СППК). При возникновении таких симптомов СППК, как отеки неизвестной этиологии с наличием или отсутствием артериальной гипотензии, следует измерить концентрацию альбумина. Быстрое снижение концентрации альбумина может являться показателем СППК. При подтверждении диагноза СППК и исключения других возможных причин вышеописанных симптомов, следует приостановить терапию препаратом Йонделис® и незамедлительно начать соответствующую терапию СППК.

Нарушения сердечной деятельности

В третьей фазе клинических испытаний у 20 (5,2%) из 378 пациентов с липосаркомой или лейомиосаркомой, получавших до этого антрациклины, были отмечены случаи нарушения сердечной деятельности (включая сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, уменьшение сердечного выброса, диастолическую дисфункцию, дисфункцию левого или правого желудочка), у 15 (4%) из которых развилась 3 или 4 степень нарушения сердечной деятельности.

Мультивариантный анализ выявленных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением препарата Йонделис®

При монотерапии сарком L-типа данные мультивариантного анализа исследования фазы 3 продемонстрировали, что предыдущая кумулятивная доза антрациклина > 300 мг/м² и исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше нижнего предела нормы были факторами риска развития связанных с лечением нежелательных реакций со стороны сердца.

Мультивариантный анализ объединенных данных 11 исследований, с использованием монотерапии для различных солидных опухолей, продемонстрировал, что возраст > 65 лет и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе также были связаны с увеличением риска развития связанных с лечением нежелательных реакций со стороны сердца. Данные оценки мультивариантного анализа двух исследований рака яичников, в которых использовалась комбинированная терапия (трабектедин + пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид), показали повышенный риск развития связанных с лечением нежелательных реакций со стороны сердца для пациентов, применявших сердечные препараты в анамнезе.

У пациентов с ФВЛЖ меньше нижнего предела нормы, предшествующей кумулятивной дозой антрациклина > 300 мг/м² или сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе может наблюдаться повышение риска нарушений сердечной деятельности. Следует проводить исследование сердечной деятельности, включая определение ФВЛЖ с помощью электрокардиограммы или радионуклидной ангиографии, перед началом терапии препаратом Йонделис® и с интервалами 2-3 месяца во время терапии препаратом Йонделис® до ее окончания.

Следует наблюдать за пациентами на предмет развития нежелательных реакций со стороны сердца или дисфункции миокарда, особенно за пациентами с повышенным риском кардиомиопатии после воздействия антрациклинов, с признаками сердечной недостаточности, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или пожилого возраста (≥ 65 лет).

У пациентов с нежелательными реакциями со стороны сердца 3 или 4 степени, свидетельствующими о кардиомиопатии, или у пациентов с ФВЛЖ меньше нижнего предела нормы (оценивается как абсолютное уменьшение ФВЛЖ на ≥ 15% или как меньше нижнего предела нормы с абсолютным уменьшением ≥ 5%) следует прекратить применение препарата Йонделис®.

Применение у мужчин и женщин репродуктивного возраста

Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата Йонделис®.

Аллергические реакции

В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко - со смертельным исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Вспомогательные вещества

Калий

Данный препарат содержит калий, менее 1 ммоль (39 мг) на флакон, то есть по сути «не содержит калия».

Некоторые нежелательные реакции препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время применения препарата Йонделис®.

По 428,2 мг препарата во флакон из стекла (тип I по Ф.США) вместимостью 25 мл, укупоренный резиновой пробкой и запечатанный алюминиевым колпачком с устройством, облегчающим вскрытие флакона.

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Невскрытые флаконы

Хранить при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения после восстановления лекарственного препарата см. в разделе "Срок годности".

Невскрытые флаконы

3 года.

Приготовленный раствор

После восстановления

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора сохраняется в течение 30 часов при температуре, не превышающей 25 °C.

С микробиологической точки зрения, восстановленный раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения восстановленного раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 часа при хранении при температуре 2 °C - 8 °C (если только восстановление не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).